噁拉戈利杂质Z10 | 2248628-93-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 噁拉戈利杂质Z10
• 英文名称: (R)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl]-6-methyl-3-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-phenylethyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione
• 英文别名: (R)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-6-methyl-3-(2-(2-oxypyrrolidin-1-yl)-2-phenethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；(R)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-6-methyl-3-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-phenylethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-methyl-3-[(2R)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-phenylethyl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 2248628-93-3
• 化学式: C₃₂H₂₈F₅N₃O₄
• 分子量: 613.584
• InChiKey: DNFZVYVRMDCVTG-VWLOTQADSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  70.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  噁拉戈利杂质Z10 在 三溴化硼 、 caesium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 (R)-5-(2-fluoro-3-(2-fluoroeth-1-oxy)phenyl)-1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-6-methyl-3-(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-phenylethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  发现一种在脑中具有饱和结合的先导脑穿透性促性腺激素释放激素受体拮抗剂。

  摘要：

  我们报告了两种具有纳摩尔结合亲和力的促性腺激素释放激素受体（GnRH−R）拮抗剂的合成、放射合成和生物学特征。合成了一个小型 GnRH−R 拮抗剂文库，总产率为 20-67%，目的是鉴定能够穿过血脑屏障的高亲和力拮抗剂。在针对 [ 125 I]buserelin的竞争性结合研究中，通过放射自显影确定与大鼠 GnRH−R 的结合亲和力，并使用 Cheng-Prusoff 方程计算抑制常数。通过直接亲核放射性氟化获得的放射性配体的放射化学收率为 46–79%，纯度>95%，摩尔活性为 19–38 MBq/nmol。与用受体饱和剂量的 GnRH 拮抗剂预处理相比，在基线条件下对大鼠进行的正电子发射断层扫描成像显示大脑中的饱和摄取（0.1%ID/mL）。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000256
• 作为产物：
  描述：

  恶拉戈利钠 以 丁酮 为溶剂， 反应 168.0h， 以18.63%的产率得到噁拉戈利杂质Z10
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF ELAGOLIX
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE D'ÉLAGOLIX

  摘要：

  公开号：

  WO2018224063A3

文献信息

• 一种恶拉戈利的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN108586359B

  公开（公告）日：2020-04-28

  本发明提供了一种恶拉戈利的合成方法，包括由化合物5与化合物10经过缩合完成N‑烷基化反应得到化合物11，再碱解得到恶拉戈利12。本发明还公开了化合物5的两种合成方法：方法一将5‑溴‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮化合物1和2‑(溴甲基)‑1‑氟‑3‑(三氟甲基)苯化合物2通过缩合反应得到中间体3，再进行偶联反应；方法二将1‑卤代‑3‑氟‑2‑甲氧基苯6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应先得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应；这些改进都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以避免使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
• 恶拉戈利杂质的制备方法
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109293634A

  公开（公告）日：2019-02-01

  本发明涉及的是恶拉戈利(Elagolix)三个杂质的合成方法，它对于合成高质量的恶拉戈利具有重要意义。本发明主要研究(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑6‑甲基‑3‑[2‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基乙基]嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮(II)；(R)‑4，4′‑[[2‑[5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑4‑甲基‑2，6‑二氧代‑3，6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基]‑1‑苯基乙基]氮杂二基]‑二丁酸二乙酯(III)；2，2′‑二氟‑3，3′‑二甲氧基‑1，1′‑联苯(IV)的制备方法。本发明的合成路线如下：
• 一种噁拉戈利钠中间体的制备方法
  申请人：福安药业集团宁波天衡制药有限公司

  公开号：CN118546125A

  公开（公告）日：2024-08-27

  本发明涉及一种噁拉戈利钠中间体的制备方法，该方法以D‑苯甘氨醇为原料先反应得到(R)‑1‑(2‑羟基‑1‑苯乙基)吡咯烷‑2‑酮，然后使(R)‑1‑(2‑羟基‑1‑苯乙基)吡咯烷‑2‑酮与5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基]‑6‑甲基‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮发生Mistunobu反应得到噁拉戈利钠关键中间体(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基‑3‑(2‑(2‑氧吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明所使用的原辅料均易得，开发出了全新的工艺路线，整个反应路线短、操作简便，反应条件温和、安全，所得噁拉戈利钠中间体收率高，总收率在80％以上，有利于实现工业化生产。
• 噁拉戈利中间体的盐、晶体及其制备方法和应用
  申请人：上海漠澳浩医药科技有限公司

  公开号：CN114835650A

  公开（公告）日：2022-08-02

  如下式的噁拉戈利中间体羟基萘甲酸盐有99.0％以上的色谱纯度，单杂小于0.2％；所得的盐经过游离后得到的中间体有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。本发明实施例提供的噁拉戈利中间体1的羟基萘甲酸盐均为结晶形式，稳定性大大提高，解决了噁拉戈利中间体的无定形物易降解问题，保证了中间体在储存和运输中的质量。
• 一种噁拉戈利钠的制备方法
  申请人：福安药业集团宁波天衡制药有限公司

  公开号：CN114790178A

  公开（公告）日：2022-07-26

  本发明涉及一种噁拉戈利钠的制备方法，该方法先反应得到(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基‑3‑(2‑(2‑氧吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮，使(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基‑3‑(2‑(2‑氧吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮与内酰胺O‑烷基化试剂反应、而后再与水发生水解反应得到噁拉戈利酯中间体，噁拉戈利酯与氢氧化钠发生酯水解成钠盐得到噁拉戈利钠。本发明所使用的原辅料均易得，开发出了全新的工艺路线，避免了N‑多烷基化等难除杂质的产生，且整个反应路线短、操作简便，反应条件温和、安全，所得成品噁拉戈利钠收率高，总收率在45％以上，有利于实现工业化生产。