4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺 | 755038-02-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
• 中文别名: 伐瑞拉迪；PLK1抑制剂(BI2536)；4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-戊啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺
• 英文名称: 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide
• 英文别名: BI 2536；(R)-4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide；(R)-4-(8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide；4-((R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxopteridin-2-ylamino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide；4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide；BI2536；4-{[(7r)-8-Cyclopentyl-7-Ethyl-5-Methyl-6-Oxo-5,6,7,8-Tetrahydropteridin-2-Yl]amino}-3-Methoxy-N-(1-Methylpiperidin-4-Yl)benzamide
• CAS: 755038-02-9
• 化学式: C₂₈H₃₉N₇O₃
• 分子量: 521.663
• InChiKey: XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.28
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达20mg/ml）或乙醇（高达25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

简介

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是 polo 样激酶 (PLKs) 抑制剂。Polo 样激酶 (PLKs) 是在调节细胞周期过程中扮演重要角色的丝氨酸/苏氨酸激酶。在本领域中，公开了四种 PLK：PLK-1、PLK-2、PLK-3 和 PLK-4。

生物活性

BI-2536 是一种有效的 Plk1 抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 值为 0.83 nM。它还能抑制 Bromodomain 4 (BRD4)，其 Kd 值为 37 nM，并有效地抑制 c-Myc 的表达。BI-2536 可诱导凋亡而减弱自噬。当前处于二期临床。

靶点

目标	值
c-Myc
PLK1 (无细胞试验)	0.83 nM
PLK2 (无细胞试验)	3.5 nM
PLK3 (无细胞试验)	9.0 nM
BRD4 (无细胞试验)	37 nM (Kd)

体外研究

除了抑制 Plk1 外，BI-2536 还抑制了 Plk2 和 Plk3 的活性，但抑制程度较低，IC50 分别为 3.5 nM 和 9.0 nM。与一组 63 种其他蛋白激酶（IC50 >10 μM）相比，BI-2536 的选择性高了约 1000 倍。

在 HeLa 细胞中以 10 nM 至 100 nM 的剂量作用时，BI-2536 抑制有丝分裂中心体中 γ-微管蛋白的招募和 Apc6 磷酸化，抑制染色体臂中的黏结蛋白释放，并诱导产生单极主轴及一些依赖 Plk1 的其他有丝分裂过程。与 Plk1 RNAi 作用效果一致，BI-2536 处理 HeLa 细胞后，细胞周期停留在 G2/M 期，随后发生 DNA 损伤和凋亡，PARP p85 断裂累积，作用表现出浓度依赖性。

BI-2536 抑制了一组 32 种人肿瘤细胞系的生长，EC50 值为 2-25 nM，并抑制了 hTERT-RPE1、人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 和正常大鼠肾脏 (NRK) 细胞增殖，EC50 值为 12-31 nM。此外，BI-2536 抑制了甲状腺未分化癌 (ATC) 细胞如 CAL62、OCUT-1、SW1736、8505C 和 ACT-1 的生长和活力，EC50 值为 1.4-5.6 nM。

体内研究

BI-2536 静脉注射给药多种移植瘤模型，每周一次或两次效果良好。它通过使细胞周期停滞来抑制肿瘤细胞的增殖，并随后诱导肿瘤细胞死亡。BI-2536 按照 50 mg/kg 的剂量处理 HCT 116 移植瘤时，显著抑制了肿瘤生长，T/C 分别为 15% 和 0.3%。在 BxPC-3 和 A549 模型中，BI-2536 每周两次给药也显著抑制了肿瘤生长，T/C 分别为 5% 和 14%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺 以 丙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide
  参考文献：
  名称：

  Hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament

  摘要：

  本发明涉及4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-哌嗪基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的水合物和多晶形态，以及制备它们的方法和它们作为药物组合物的用途。

  公开号：

  US20060035902A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-1-甲基哌啶 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones

  摘要：

  公开了含有一种一般式（I）的活性物质的储存稳定的水性不可注射或可注射溶液，其中组L、R1、R2、R3、R4和R5具有声明中给出的含义和说明书中的含义，以及足以溶解活性物质并起稳定剂作用的生理可接受酸或酸混合物的量，可选地与适用于肌肉注射的其他配方辅料一起，并根据本发明制备不可注射或可注射溶液的方法。

  公开号：

  US20060035903A1

文献信息

• Structure-Guided Design and Development of Potent and Selective Dual Bromodomain 4 (BRD4)/Polo-like Kinase 1 (PLK1) Inhibitors
  作者：Shuai Liu、Hailemichael O. Yosief、Lingling Dai、He Huang、Gagan Dhawan、Xiaofeng Zhang、Alex M. Muthengi、Justin Roberts、Dennis L. Buckley、Jennifer A. Perry、Lei Wu、James E. Bradner、Jun Qi、Wei Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00765

  日期：2018.9.13

  inhibition of polo-like kinase 1 (PLK1) and BRD4 bromodomain by a single molecule could lead to the development of an effective therapeutic strategy for a variety of diseases in which PLK1 and BRD4 are implicated. Compound 23 has been found to be a potent dual kinase-bromodomain inhibitor (BRD4-BD1 IC50 = 28 nM, PLK1 IC50 = 40 nM). Compound 6 was found to be the most selective PLK1 inhibitor over BRD4

  通过单个分子同时抑制 Polo 样激酶 1 (PLK1) 和 BRD4 溴结构域可能会导致开发出针对 PLK1 和 BRD4 涉及的多种疾病的有效治疗策略。化合物 23 被发现是一种有效的双激酶-溴结构域抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 28 nM，PLK1 IC50 = 40 nM）。发现化合物 6 是我们系列中相对于 BRD4 最具选择性的 PLK1 抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 2579 nM，PLK1 IC50 = 9.9 nM）。 23 和 BRD4-BD1/PLK1 以及 6 的分子对接研究证实了生化测定结果。
• [EN] PYRROLE DERIVATIVES AS PLK1 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE PLK1
  申请人：SENTINEL ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2018197714A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  The invention provides compounds of the formula (3): or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof. The compounds are useful in the treatment of cancers.

  这项发明提供了化合物的公式（3）：或其药用可接受的盐或互变异构体。这些化合物在治疗癌症方面是有用的。
• [EN] NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND<br/>[FR] COMPOSÉ HÉTÉROCYCLIQUE CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2013018929A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  The present invention provides a novel compound having a superior activity as an ERR-α modulator and useful as an agent for the prophylaxis or treatment of ERR-α associated diseases. The present invention relates to a compound represented by the formula (1) wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种新型的化合物，作为一种ERR-α调节剂具有优越的活性，并可作为预防或治疗与ERR-α相关疾病的药物。本发明涉及一种由公式(1)表示的化合物，其中每个符号如说明书中所定义，或其盐。
• SULFONYL AMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CELL GROWTH
  申请人：Luzzio Michael Joseph

  公开号：US20090054395A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The present invention relates to a compound of the formula I wherein R 1 to R 6 , A, B, n and m are as defined herein. Such novel sulfonyl amide derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. This invention also relates to a method of using such compounds in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans, and to pharmaceutical compositions containing such compounds.

  本发明涉及一种具有以下式I的化合物 其中R 1 至R 6 ，A，B，n和m如本文所定义。这种新型磺酰胺衍生物在治疗哺乳动物（如癌症）中的异常细胞生长方面是有用的。本发明还涉及一种在治疗哺乳动物（尤其是人类）中的异常细胞生长中使用这种化合物的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。
• FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND USE THEREOF
  申请人：Sakai Nozomu

  公开号：US20090137595A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  The present invention provides a fused heterocyclic derivative having a potent kinase inhibitory activity and use thereof. A compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, except a particular compound, or a salt thereof, and a pharmaceutical agent containing the compound or a prodrug thereof, which is a kinase (VEGFR, VEGFR2, PDGFR, Raf) inhibitor, an angiogenesis inhibitor, an agent for the prophylaxis or treatment of cancer, a cancer growth inhibitor or a cancer metastasis suppressor.

  本发明提供了一种具有强大激酶抑制活性的融合杂环衍生物及其用途。 一种由以下式（I）表示的化合物： 其中除了特定化合物或其盐外，每个符号如规范中定义，以及含有该化合物或其前药的药用剂，该化合物是激酶（VEGFR、VEGFR2、PDGFR、Raf）抑制剂，血管生成抑制剂，用于癌症的预防或治疗的药剂，癌症生长抑制剂或癌症转移抑制剂。