(2R,3S,4R,5S)-2-甲醇哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐 | 75172-81-5

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: (2R,3S,4R,5S)-2-甲醇哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐
• 中文别名: 脱氧半乳糖野生霉素盐酸盐；脱氧半乳糖苷酶抑素盐酸盐；脱氧半乳糖野生霉素 盐酸盐
• 英文名称: migalastat hydrochloride
• 英文别名: 1-deoxygalactonojirimycin hydrochloride；1,5-dideoxy-1,5-imino-D-galactitol hydrochloride；migalastat；hydron;(2R,3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol;chloride
• CAS: 75172-81-5
• 化学式: C₆H₁₃NO₄*ClH
• 分子量: 199.634
• InChiKey: ZJIHMALTJRDNQI-OLALXQGDSA-N

物化性质

• 熔点：
  260
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.54
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  93
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 肝毒性

在安慰剂对照试验中，肝功能测试异常是罕见的，使用米加司他汀与安慰剂治疗相比并不更常见。出现的异常都是轻微的，并且在不中断用药的情况下自发解决。在这些上市前临床试验以及更广泛的临床应用以来，没有报告过归因于米加司他汀的急性肝损伤伴黄疸的病例。然而，其使用的总临床经验还是有限的。

In placebo-controlled trials, liver test abnormalities were rare and no more common with migalastat than with placebo treatment. What abnormalities occurred were mild and resolved spontaneously without need for dose interruption. During these premarketing clinical trials and since its more widespread clinical availability, no instances of acute liver injury with jaundice have been reported attributable to migalastat. However, the total clinical experience with its use has been limited.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29333990
• 安全说明：
  S26,S36

制备方法与用途

用途

脱氧半乳糖野生霉素盐酸盐是一种有效且竞争性的α-galactosidase A抑制剂，对人α-Gal A的IC50值为0.04 μM。

靶点

• IC50: 0.04 μM (human α-Gal A)
• Ki: 0.04 μM (human α-Gal A)

体外研究

米吉拉斯塔（GR181413A）盐酸盐对人溶酶体α-半乳糖苷酶A的IC50和Ki值均为0.04 μM。

体内研究

• Fabry病是一种由α-半乳糖苷酶A活性不足引起的X连锁隐性遗传疾病。
• 米吉拉斯塔（GR181413A）盐酸盐处理转基因小鼠表达的人类突变型α-Gal A后，心脏、肾脏、脾脏和肝脏中的α-Gal A活性呈剂量和时间依赖性增加。
• DGJ在所有主要器官中的半衰期少于1天，而治疗期间合成的酶的半衰期约为4天。口服米吉拉斯塔（GR181413A）盐酸盐可减少Fabry转基因小鼠组织中的GL-3，并在一些FD患者的尿液和肾脏中减少。
• 对转基因小鼠进行米吉拉斯塔（GR181413A）盐酸盐口服处理后，肾、心和皮肤中的甘油神经鞘脂III水平分别降低64%、59%和81%，通常与或高于GL-3观察到的水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S,4R,5S)-2-甲醇哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐 以48%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  HINSKEN, WERNER

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  methyl 2,3,4-tri-O-benzyl-6-bromo-6-deoxy-α-D-galactopyranoside 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 氢气 、 氧气 、 mercury(II) trifluoroacetate 、 sodium cyanoborohydride 、 锌 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 (2R,3S,4R,5S)-2-甲醇哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  （+）-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-galactitol（一种有效的α-D-半乳糖苷酶抑制剂）的合成。

  摘要：

  DOI：

  10.1016/0008-6215(87)80289-6

文献信息

• TARGETED PEPTIDE CONJUGATES
  申请人：Marker Gene Technologies, Inc.

  公开号：US20180207287A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The present invention relates to the preparation and use of therapeutic compounds for the treatment of diseases at specific subcellular target areas such as specific cellular organelles. In particular, the therapeutic compounds of the invention are specific for modifying enzyme activity within targeted organelles or structures of cells and tissues. Subcellular organelles and structures that may be specifically targeted by compounds of the present invention include lysosomes, autophagasomes, the endoplasmic reticulum, the Golgi complex, peroxisomes, the nucleus, membranes and the mitochondria.

  本发明涉及制备和使用治疗化合物，用于治疗特定亚细胞靶区域的疾病，如特定细胞器。具体来说，本发明的治疗化合物特异地用于修改靶向细胞和组织的细胞器或结构内的酶活性。本发明的化合物可以特异地靶向的亚细胞器和结构包括溶酶体、自噬体、内质网、高尔基体、过氧化物酶体、细胞核、细胞膜和线粒体。
• Radical Cyclization in Heterocycle Synthesis. Part 9: A Novel Synthesis of Aminocyclitols and Related Compounds via Stannyl Radical Cyclization of Oxime Ethers Derived from Sugars
  作者：Toshiko Kiguchi、Kazumi Tajiri、Ichiya Ninomiya、Takeaki Naito

  DOI：10.1016/s0040-4020(00)00545-7

  日期：2000.8

  Stannyl radical addition–cyclization of oxime ethers derived from d-glucose, d-galactose, and d-xylose proceeded smoothly to afford alkoxyamino alcohols which were effectively converted into two types of glycosidase inhibitors or its candidates such as aminocyclitols, 1-deoxynojirimycin, and 1-deoxygalactostatin via reductive ring-expansion of trans alkoxyamino alcohols.

  斯坦尼基自由基加成反应-衍生自d-葡萄糖，d-半乳糖和d-木糖的肟醚的环化反应顺利进行，得到的烷氧基氨基醇可有效地转变为两种类型的糖苷酶抑制剂或其候选物，例如氨基环糖醇，1-脱氧野oji霉素和1-脱氧半乳糖抑素通过反式烷氧基氨基醇的还原性扩环而形成。
• Imino and amino sugar purification
  申请人：Major Michael

  公开号：US20060293515A1

  公开（公告）日：2006-12-28

  Novel processes for the purification of an imino or amino sugar, such as D-1-deoxygalactonojirimycin (DGJ). Particularly, there are described processes for the purification of multi-kilogram scale sugars using hydrochloric acid.

  一种用于纯化亚胺或氨基糖的新型工艺，例如D-1-去氧半乳糖酮基脲胺（DGJ）。特别描述了使用盐酸纯化多公斤级糖的工艺。
• pH‐Responsive Pharmacological Chaperones for Rescuing Mutant Glycosidases
  作者：Teresa Mena‐Barragán、Aya Narita、Dino Matias、Gustavo Tiscornia、Eiji Nanba、Kousaku Ohno、Yoshiyuki Suzuki、Katsumi Higaki、José Manuel Garcia Fernández、Carmen Ortiz Mellet

  DOI：10.1002/anie.201505147

  日期：2015.9.28

  lysosomal glycosidases programmed to 1) promote correct folding of mutant enzymes at the endoplasmic reticulum, 2) facilitate trafficking, and 3) undergo dissociation and self‐inactivation at the lysosome. The strategy is based on the incorporation of an orthoester segment into iminosugar conjugates to switch the nature of the aglycone moiety from hydrophobic to hydrophilic in the pH 7 to pH 5 window

  据报道，设计溶酶体糖苷酶的小分子竞争性抑制剂的通用方法是编程为1）促进内质网突变酶的正确折叠，2）促进运输，3）在溶酶体上解离和自我灭活。该策略基于将原酸酯链段掺入亚氨基糖缀合物中，以在pH 7到pH 5的范围内将糖苷配基部分的性质从疏水性转变为亲水性，这对酶结合亲和力具有显着影响。作为概念的证明，开发了针对人葡糖脑苷脂酶或α-半乳糖苷酶的新型高pH响应糖模拟物，它们分别具有作为高歇氏病或法布里氏病的药理伴侣的强大潜力。
• Synthesis of Galactose- andN-Acetylglucosamine-Derived Tetrazoles and their evaluation as ?-glycosidase inhibitors
  作者：Thomas D. Heightman、Philipp Ermert、Daniela Klein、Andrea Vasella

  DOI：10.1002/hlca.19950780221

  日期：1995.3.22

  NaN3 yielded the tetrazole 25, which was deprotected to 6. The tetrabenzyl ether 16 (from 14, or from 25via27) was reduced to 28 and deprotected to give the known deoxygalactostain 8 (Scheme 2). Oxidation of the hydroxynitrile 30, derived from 29, followed by reduction of 32 yielded mostly the L-ido-hydroxynitrile (Scheme 3), which was tosylated and treated with NaN3 to give the tetrazole 35a and its manno-isomer

  标题化合物6和7已经从已知的2,3-二-制备ø -苄基-4,6- ø -亚苄基- d -半乳糖（18）和Ñ 2 -乙酰基三- ö苄基D-氨基葡萄糖肟（29）分别分八步和六步进行。由14制备导致苄基化的半乳糖-四唑16的叠氮腈，并在其形成的条件下使其环化（方案1）。通过氧化10得到醇13其次是减少。当将亚苄基保护的D-半乳糖醇20进行氧化还原时，经由酮21产生L- α-醇22（方案2），实现了更好的产率和非对映选择性。用NaN 3处理相应的甲苯磺酸酯24，得到四唑25，将其脱保护为6。四苄基醚16（从14或从25通过27）还原为28并脱保护得到已知的脱氧半乳糖苷8（方案2）。氧化衍生自29的羟基腈30，然后还原32，主要生成L- ido-羟基腈（流程3），将其甲苯磺酸化并用NaN 3处理，得到四唑35a及其甘露糖异构体36a，而Al （N 3）3产生（E）-和（Z）-38（方案4）。中间叠氮化物39当使用NH