5'-deoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine-2',3'-carbonate | 921769-65-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine-2',3'-carbonate
• 英文别名: 2',3'-O-Carbonyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine；pentyl N-[1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-methyl-2-oxo-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate
• CAS: 921769-65-5
• 化学式: C₁₆H₂₀FN₃O₇
• 分子量: 385.349
• InChiKey: VTAMAYSBXXKQPB-UORFTKCHSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-69°C
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P501,P202,P201,P264,P280,P302+P352,P308+P313,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313,P405
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H315,H319,H360
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

卡培他滨USP杂质C即为卡培他滨乙酰内酯。由于卡培他滨的生物活性较强，其乙酰缩合物也具有一定的生物活性，因此控制其含量对提高产品质量有重大意义。卡培他滨是由瑞士罗氏公司研发的一种新型5-氟尿嘧啶前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，并可作为口服细胞毒性制剂。

制备

称取25.0g 5-氟胞嘧啶置于500ml三颈瓶中，加入甲苯55ml和六甲基二硅胺2ml，在110℃下加热回流6.5小时。反应完成后浓缩反应液。再向其中加入三乙酰核糖26.0g及二氯甲烷200ml，并将温度降至-10～0℃，滴加四氯化锡20ml和二氯甲烷50ml的混合溶液，继续反应8小时。用碳酸氢钠水溶液调节pH值至4～5，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后旋蒸浓缩，得到缩合物。

向缩合物中加入30ml 氯甲酸正戊脂、100ml 二氯甲烷及20ml 吡啶，在-15℃下反应2小时。用盐酸调节pH值至4～6，分层后有机层浓缩得到油状物。

将油状物加入100ml 醋酸酐中加热回流15小时，并在减压条件下蒸出醋酸酐。加入450ml 水和400ml 三氯甲烷萃取，用水200ml洗涤三次。浓缩三氯甲烷层得到油状物，再用二氯甲烷进行萃取并浓缩后得到油状物。

最终过硅胶柱，使用乙酸乙酯与石油醚1:1的比例洗脱分离产物，收集终产物，浓缩干燥后获得纯度较高的类白色化合物。其1H-NMR（400MHz，CDCl3）结果为：δ 0.1～1.07（t，3h），1.20(t,3H)，1.29(d，2H），1.34~1.36（d，4H），1.57（d，2H），4.08（d，2H），4.55（d，2H），4.59~4.60（s，2H)， 5.94(d,2H)，6.93(m,1H)，8.0(s,1H)。液相纯度达到99%。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯	2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine	162204-20-8	C19H26FN3O8	443.429
  卡培他滨	capecitabine	154361-50-9	C15H22FN3O6	359.355
  2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-D-胞啶	2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine	161599-46-8	C13H16FN3O6	329.285

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  氯甲酸正戊酯 在 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(n-pentyloxycarbonyl)cytidine-2',3'-carbonate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-5′-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 2′,3′-carbonates

  摘要：

  Capecitabine, an oral prodrug of 5-FU was developed to improve the tumor selectivity and tolerability. To enhance the efficacy of capacitabine, a series of 5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives 5a-e were synthesized. In the present study, we investigated antitumor activity of 5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives both in vivo and in vitro methods. Title compounds were non-mutagenic to Salmonella typhimurium tester strain in Ames test. Compounds 5d and 5e are potent to inhibit the proliferation of NCI-69, PZ-HPV-7, MCF-7 and HeLa cells in MU assay. In particular, 5d and 5e showed potent antitumor activities against L1210 leukemia cell line. Collectively, these findings suggest that 5d and 5e are more potent anti-cancer compounds than capecitabine. Published by Elsevier Masson SAS.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.06.023

文献信息

• Process for the preparation of capecitabine
  申请人：MacDonald Peter Lindsay

  公开号：US20090209754A1

  公开（公告）日：2009-08-20

  The present application relates to an improved process for the preparation of capecitabine.

  本申请涉及一种改进的卡培他滨制备过程。
• PREPARATION OF CAPECITABINE
  申请人：Kadaboina Rajasekhar

  公开号：US20110224422A1

  公开（公告）日：2011-09-15

  The present invention relates to substantially pure capecitabine and processes for the preparation thereof.

  本发明涉及到基本纯净的卡培他滨及其制备过程。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF CAPECITABINE
  申请人：PLUS CHEMICALS S.A.

  公开号：EP2225566A1

  公开（公告）日：2010-09-08
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF CAPECITABINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CAPÉCITABINE
  申请人：PLUS CHEMICALS S A

  公开号：WO2009088989A9

  公开（公告）日：2011-02-10

  [EN] The present application relates to an improved process for the preparation of capecitabine.
  [FR] La présente invention porte sur un procédé amélioré de préparation de capécitabine.
• [EN] PREPARATION OF CAPECITABINE<br/>[FR] PRÉPARATION DE CAPÉCITABINE
  申请人：REDDYS LAB LTD DR

  公开号：WO2010065586A2

  公开（公告）日：2010-06-10

  The present invention relates to substantially pure capecitabine and processes for the preparation thereof.