(2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide dimaleate | 850140-73-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide dimaleate
• 英文别名: afatinib dimaleate；(E)-4-dimethylamino-but-2-enoic acid-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazolin-6-yl)amide dimaleate；Gilotrif dimaleate；(S,E)-N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide maleate；(Z)-but-2-enedioic acid;(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 850140-73-7
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量: 602.019
• InChiKey: LIENDGDDWJRJLO-WFFUCRSMSA-N

物化性质

• 熔点：
  >237oC (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温和干燥环境下使用。

制备方法与用途

用途

双马来酸盐阿法替尼是阿法替尼(BIBW 2992) (B377000)的一种盐，是一种氨基甲苯胺取代的喹唑啉衍生物，用于治疗呼吸道、肺、胃肠道、胆管和胆囊的癌症和疾病。它是不可逆地抑制EGFR和HER2激酶活性的苯胺喹唑啉。

应用

双马来酸盐阿法替尼是有机合成中间体和医药中间体，适用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

简介

阿法替尼是一种新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不可逆地阻滞ErbB家族，包括EGFR在内的整个家族。与一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长。

适应症

1. 具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，且未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
2. 含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

生物活性

Afatinib (BIBW 2992) Dimaleate 不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和HER2，IC50分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM和14 nM。它对Gefitinib抵抗型L858R-T790M EGFR突变体的活性比为100倍，并可诱导自噬。

靶点	值
EGFR (L858R) (细胞自由测定)	0.4 nM
EGFR (wt) (细胞自由测定)	0.5 nM
EGFR (L858R/T790M) (细胞自由测定)	10 nM
HER2 (细胞自由测定)	14 nM

体外研究

在表达野生型(H1666)或L858R/T790M (NCI-H1975) EGFR的肺癌细胞系中，Afatinib比erlotinib、gefitinib和lapatinib更有效地抑制了细胞生长。Afatinib同样对表达HER2 776insV (NCI-H1781) 或EGFR E746_A750del (HCC827)的NSCLC细胞系有效，但对表达野生型EGFR 和HER2的A549细胞无效。Afatinib增强了topotecan和mitoxantrone对SP细胞的细胞毒性，并增加了诱导凋亡的作用。

体内研究

在MDA-MB-453移植瘤模型中，Afatinib（20 mg/kg，口服给药）显著诱导肿瘤衰退，累积治疗/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%，并下调了EGFR和AKT磷酸化水平。在A7、A431、FaDu、UT-SCC-14和UT-SCC-15移植瘤模型中，Afatinib（30 mg/kg，口服给药）显著延长了肿瘤生长时间。在HER2扩增移植瘤模型中，Afatinib（30 mg/kg，口服给药）显著抑制了肿瘤生长，并显著延长了生存期。在HER2阳性胃癌NCI-N87移植瘤模型中，Afatinib（25 mg/kg）口服给药4天显著减小了肿瘤体积，在第21天几乎完全治愈了肿瘤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide dimaleate 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 7.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  CN115304587

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  {[4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-氧基)-6-喹啉)氨基甲酰基]甲基}膦酸二乙酯 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 3.53h， 生成 (2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide dimaleate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SALTS AND POLYMORPHIC FORMS OF AFATINIB
  [FR] NOUVEAUX SELS ET FORMES POLYMORPHES D'AFATINIB

  摘要：

  本申请描述了阿法替尼盐及其结晶形式以及它们的制备方法。本申请还描述了阿法替尼的结晶形式及其制备方法。本发明还包括这些阿法替尼盐和结晶形式或阿法替尼的结晶形式的药物组合物，它们的制备方法以及在治疗需要的患者中使用它们的方法。

  公开号：

  WO2012121764A1

文献信息

• Process for preparing amino crotonyl compounds
  申请人：Soyka Rainer

  公开号：US20050085495A1

  公开（公告）日：2005-04-21

  The invention relates to an improved process for preparing 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-[4-(N,N-dimethylam ino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]am ino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-quinazoline and related aminocrotonyl compounds and the preparation of a suitable salt of 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-quinazoline for use as a pharmaceutically active substance.

  该发明涉及一种改进的制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉及相关氨基丙烯酰化合物的过程，以及制备适用作药用活性物质的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉的适当盐。
• 阿法替尼化合物的制备方法
  申请人：江苏奥赛康药业股份有限公司

  公开号：CN104447713B

  公开（公告）日：2019-03-29

  本发明提供了制备阿法替尼化合物的一种新方法，使用的原料与试剂具有成本低、化学性质稳定，便于长期存储的优点；并且制备的阿法替尼化合物中杂质顺式异构体含量极低。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF AFATINIB DI-MALEATE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE DI-MALÉATE D'AFATINIB
  申请人：RATIOPHARM GMBH

  公开号：WO2013052157A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  Crystalline forms of Afatinib di-maleate are described in the present application and processes for their preparation. The present invention also includes pharmaceutical compositions of such crystalline forms of Afatinib di-maleate, methods of their preparation and the use thereof hi the treatment of a patient in need thereof. The present invention also describes preparing Afatinib free base and salts of Afatinib, other than Afatibin di-maleate, and solid forms thereof.

  本申请描述了阿法替尼二雄酸盐的晶体形式及其制备方法。本发明还包括这些阿法替尼二雄酸盐晶体形式的药物组合物，其制备方法和用于治疗需要的患者的使用方法。本发明还描述了制备阿法替尼游离碱和阿法替尼的盐，除阿法替尼二雄酸盐外，以及它们的固体形式。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AFATINIB<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPORTANT DE L'AFATINIB
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2017033107A1

  公开（公告）日：2017-03-02

  The present invention relates to a tablet comprising Afatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the tablet is obtained by direct compression. The present invention further relates to a process for manufacturing a tablet of the invention as well as the use of the tablet of the invention.

  本发明涉及一种包含阿法替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中该片剂是通过直接压缩获得的。本发明还涉及一种制造本发明片剂的方法以及本发明片剂的使用。
• 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法
  申请人：南京臣功制药股份有限公司

  公开号：CN106243092B

  公开（公告）日：2019-02-15

  本发明涉及一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法，包括如下步骤：(1)以N4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑4,6‑喹唑啉二胺为起始原料，与二异丙基磷乙酸进行缩合反应；(2)步骤1的产物与2‑二甲基氨基‑1‑羟基磺酸钠发生Horner‑Wadsworth‑Emmons反应；(3)步骤2的产物与马来酸反应成盐得到马来酸阿法替尼。本发明的产品顺式异构体极少，单杂全部控制在0.1％以下，品质优良，适宜用于大量制备成品，符合ICH规定的药用原料药的要求。