奥达特罗 | 868049-49-4

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 肾上腺皮质激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 中文名称: 奥达特罗
• 中文别名: 6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮
• 英文名称: olodaterol
• 英文别名: 6-hydroxy-8-[(1R)-1-hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-yl]amino]ethyl]-4H-1,4-benzoxazin-3-one
• CAS: 868049-49-4
• 化学式: C₂₁H₂₆N₂O₅
• 分子量: 386.448
• InChiKey: COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 沸点：
  649.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.250
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:3)：0.25 mg/ml； DMSO：15mg/mL；乙醇：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Olodaterol主要通过直接的葡萄糖醛酸化以及甲基氧基上的O-去甲基化然后进行结合反应而被大量代谢。在已识别的六个代谢物中，只有未结合的去甲基化产物能与β2-受体结合。然而，在长期吸入推荐的治疗剂量后，这种代谢物在血浆中是不可检测的。细胞色素P450同种型CYP2C9和CYP2C8参与了olodaterol的O-去甲基化，而尿苷二磷酸糖基转移酶同种型UGT2B7、UGT1A1、1A7和1A9被发现参与了olodaterol葡萄糖醛酸酯的形成。

Olodaterol is substantially metabolized by direct glucuronidation and by O-demethylation at the methoxy moiety followed by conjugation. Of the six metabolites identified, only the unconjugated demethylation product binds to beta2-receptors. This metabolite, however, is not detectable in plasma after chronic inhalation of the recommended therapeutic dose. Cytochrome P450 isozymes CYP2C9 and CYP2C8, with negligible contribution of CYP3A4, are involved in the O-demethylation of olodaterol, while uridine diphosphate glycosyl transferase isoforms UGT2B7, UGT1A1, 1A7, and 1A9 were shown to be involved in the formation of olodaterol glucuronides.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间使用的总结：尽管没有关于在哺乳期间使用奥洛达特罗的已发表数据，但相关药物特布他林的数据表明，预计会有很少量被分泌到母乳中。几篇综述的作者一致认为，由于吸入支气管扩张剂的生物利用度低以及在用药后母体血清水平低，因此在哺乳期间使用是可接受的。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Although no published data exist on the use of olodaterol during lactation, data from the related drug, terbutaline, indicate that very little is expected to be excreted into breastmilk. The authors of several reviews agree that use of inhaled bronchodilators is acceptable during breastfeeding because of the low bioavailability and maternal serum levels after use. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

体外测试中，奥洛达特罗与人血浆蛋白的结合率不依赖于浓度，大约为60%。

In vitro binding of olodaterol to human plasma proteins is independent of concentration and is approximately 60%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Olodaterol通常在吸入药物后10到20分钟内达到最大血浆浓度。在健康志愿者中，吸入Olodaterol的绝对生物利用度估计约为30%，而口服溶液给药时绝对生物利用度低于1%。因此，吸入Olodaterol后的系统暴露主要取决于肺吸收，而吞咽的部分剂量对系统暴露的贡献微乎其微。

Olodaterol reaches maximum plasma concentrations generally within 10 to 20 minutes following drug inhalation. In healthy volunteers, the absolute bioavailability of olodaterol following inhalation was estimated to be approximately 30%, whereas the absolute bioavailability was below 1% when given as an oral solution. Thus, the systemic availability of olodaterol after inhalation is mainly determined by lung absorption, while any swallowed portion of the dose only negligibly contributes to systemic exposure.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

静脉给药[14C]标记的奥洛达特罗后，38%的放射性剂量在尿液中回收，53%在粪便中回收。静脉给药后在尿液中回收的未改变的奥洛达特罗量为19%。口服给药后，只有9%的奥洛达特罗及其代谢物在尿液中回收，而大部分在粪便中回收（84%）。

Following intravenous administration of [14C]-labeled olodaterol, 38% of the radioactive dose was recovered in the urine and 53% was recovered in feces. The amount of unchanged olodaterol recovered in the urine after intravenous administration was 19%. Following oral administration, only 9% of olodaterol and/or its metabolites was recovered in urine, while the major portion was recovered in feces (84%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积较高（1110 L），提示广泛分布到组织中。

The volume of distribution is high (1110 L), suggesting extensive distribution into tissue.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康志愿者中，奥洛达特罗的总清除率为872毫升/分钟，肾清除率为173毫升/分钟。

Total clearance of olodaterol in healthy volunteers is 872 mL/min, and renal clearance is 173 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥条件下存放。

制备方法与用途

背景

奥达特罗（Olodaterol）是一种新型选择性速效β2-肾上腺能受体激动剂。它能够与β2受体结合，提升细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A和其他相关靶点磷酸化过程，最终达到舒张气管的作用。奥达特罗对β2-肾上腺能受体的选择性极高，起效迅速，半衰期超过12小时，能够维持长达24小时的支气管扩张效果。

作用

奥达特罗具有接近全效的β2-肾上腺能受体激动作用（半最大效应浓度为0.1 nM，与异丙肾上腺素的亲和力内部活性达88%）。它对不同的β-肾上腺能受体表现出不同效果：对β2-受体有完全的激动剂效应，而对β1-肾上腺能受体则为部分性激动剂。

制备

奥达特罗的合成方法如下：

1. 步骤一：从2,5-二羟基苯乙酮（2）出发，通过与苄溴反应制得1-[2-羟基-5-(苄氧基)苯基]乙酮（3）。
2. 步骤二：在二氧化铂作用下，对3进行硝化并还原为1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮（5）。
3. 步骤三：经酰氯化反应、分子内缩合和溴代反应制得6-苄氧基-8-(2-溴乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（7）。
4. 步骤四：通过不对称还原和分子内环合，得到(R)-6-苄氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（8）。
5. 步骤五：与1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺（9）缩合得6-苄氧基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（10）。
6. 步骤六：脱去苄基保护，总收率为16.2%。该方法中二氧化铂价格较高，且溴代反应的收率较低（74％）。

另一种合成路线为：

1. 步骤一：化合物2经苄基化、硝化、硝基还原、酰氯化、分子内缩合、氧化、酯化、缩合及去苄基保护最终得到奥达特罗。
2. 步骤二：所得目标产物为奥达特罗的外消旋体，而非单一构型的目标产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥达特罗 以 异丙醇 为溶剂， 以60%的产率得到盐酸奥达特罗
  参考文献：
  名称：

  New enentiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments

  摘要：

  本发明涉及公式1的对映纯化合物，其中基团R1、R2、R3、R4和X−可能具有索赔和说明书中给定的含义，以及用于制备它们的工艺和将其用作药物组合物的用途，特别是用作用于呼吸系统疾病的药物组合物。

  公开号：

  US20050267106A1
• 作为产物：
  描述：

  盐酸奥达特罗 在 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以37%的产率得到奥达特罗
  参考文献：
  名称：

  New enentiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments

  摘要：

  本发明涉及公式1的对映纯化合物，其中基团R1、R2、R3、R4和X−可能具有索赔和说明书中给定的含义，以及用于制备它们的工艺和将其用作药物组合物的用途，特别是用作用于呼吸系统疾病的药物组合物。

  公开号：

  US20050267106A1

文献信息

• A Process for Preparing Olodaterol and Intermediates Thereof
  申请人：REDDY G. Pratap

  公开号：US20170260149A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention relates to a process for preparing olodaterol and intermediates thereof. The process comprises of forming compound of Formula 1 by reacting compound of Formula 2 or its acid salt with compound of Formula 3 in the presence of an organic solvent to obtain compound of Formula 4. Protecting groups are removed from compound of Formula 4 in the presence of a suitable solvent to form compound of Formula 1.

  本发明涉及一种制备奥洛达特罗及其中间体的方法。该方法包括通过在有机溶剂存在下，将化合物Formula 2或其酸盐与化合物Formula 3反应形成化合物Formula 1，从而获得化合物Formula 4。在适当溶剂的存在下，从化合物Formula 4中去除保护基，形成化合物Formula 1。
• 盐酸奥达特罗晶型A及其制备方法
  申请人：上海方予健康医药科技有限公司

  公开号：CN109096218B

  公开（公告）日：2020-10-27

  本发明涉及一种长效β2肾上腺能激动剂药物盐酸奥达特罗的晶型A及其制备方法，以及含有所述晶型A的药物组合物，该晶型以其X射线衍射图特征吸收峰表征。本发明提供的盐酸奥达特罗晶型A，与现有技术相比，不易吸潮、稳定性显著提高，便于产品的质量控制；且晶体在水中的溶解度提高，有利于药效的发挥。本发明提供的制备方法，工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。
• [DE] NEUE ENANTIOMERENREINE BETAAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL<br/>[EN] NOVEL ENANTIOMERICALLY PURE BETA-AGONISTS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF IN THE FORM OF A DRUG<br/>[FR] NOUVEAUX BETA-AGONISTES ENANTIOMERIQUEMENT PURS, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENT
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2005111005A1

  公开（公告）日：2005-11-24

  Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin die Reste R1, R2, R3, R4 und X- die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für die Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die Synthese dieser Verbindungen verläuft über chirale Epoxide der Formel (5).

  本发明涉及通式（1）中的纯对映体化合物，其中残基R1、R2、R3、R4和X-可以具有权利要求和说明中提到的含义，以及其制备方法和用途作为药物，尤其是用于治疗呼吸道疾病的药物。这些化合物的合成通过通式（5）的手性环氧化物进行。
• Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
  申请人：Trunk Josef Friedrich Michael

  公开号：US20050255050A1

  公开（公告）日：2005-11-17

  The present invention relates to powder formulations for inhalation containing enantiomerically pure compounds of general formula 1 wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings given in the claims and in the specification, optionally in the form of the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, as well as optionally in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions, particularly as pharmaceutical compositions for the treatment of respiratory complaints.

  本发明涉及用于吸入的粉剂配方，其中包含一般式1的对映纯化合物，其中基团R1、R2、R3和R4可以具有在权利要求和说明书中给出的含义，也可以选择以其药学上可接受的酸盐形式存在，以及可以选择与药学上可接受的赋形剂结合，用于制备它们的方法，以及它们作为药物组合物的用途，特别是作为用于治疗呼吸道疾病的药物组合物。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF R-6-HYDROXY-8-[1-HYDROXY-2-[2-(4-METHOXYPHENYL)-1,1-DIMETHYLETHYLAMINOETHYL]-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA FABRICATION DE R-6-HYDROXY-8-[1-HYDROXY-2-[2- (4-MÉTHOXYPHÉNYL)-1,1-DIMÉTHYLÉTHYLAMINOÉTHYL]-2H-1,4-BENZOXAZIN-3 (4H)-ONE CHLORHYDRATE
  申请人：LESVI LABORATORIOS SL

  公开号：WO2018114887A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present invention provides an improved process for the manufacture (R)-6- hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino-ethyl]-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-one, in high purity and high yield, through the use of 1,1-dimethyl-2- (4-methoxyphenyl)ethyl amine L-tartrate salt, 1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethyl amine maletate salt or the camphorsulfonate salt of intermediate (4). The invention also relates to sais salts, to processes for preparing them and to their use for the manufacture of (R)-6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl- ethylamino-ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种改进的制造(R)-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的工艺，通过使用1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺L-酒石酸盐，1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺马来酸盐或中间体(4)的樟脑磺酸盐，以高纯度和高产率制备该化合物。本发明还涉及这些盐的制备工艺及其用于制备(R)-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮或其药学上可接受的盐的用途。