伊班膦酸 | 114084-78-5

• 物质功能分类: 原料药 - 水、电解质及酸碱平衡调节药 - 电解质平衡调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 伊班膦酸
• 中文别名: 伊班磷酸；3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸；1-羟基-3-(甲基正戊胺基)-丙叉-1,1-双膦酸
• 英文名称: ibandronic acid
• 英文别名: ibandronate；1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)aminopropyliden]-1,1-bisphosphonic acid；Sdccgsbi-0633790.P001；hydroxy-[3-[methyl(pentyl)amino]-1-oxonio-1-phosphonopropyl]phosphinate
• CAS: 114084-78-5
• 化学式: C₉H₂₃NO₇P₂
• mdl: MFCD00868772
• 分子量: 319.232
• InChiKey: MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-115°C
• 沸点：
  587.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.449±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  碱性溶液（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

伊班膦酸在人体内不被代谢。

Ibanronate is not metabolized in humans.

来源:DrugBank

代谢

没有证据表明伊班膦酸在人体内被代谢。 消除途径：伊班膦酸通过肾脏排泄消除。未吸收的伊班膦酸以原形在粪便中排出。 半衰期：10-60小时

No evidence of ibandronate being metabolized in humans. Route of Elimination: Ibandronate is eliminated by renal excretion. Unabsorbed ibandronate is eliminated unchanged in the feces. Half Life: 10-60 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

伊班膦酸对骨组织的作用部分基于其对羟基磷灰石的亲和力，羟基磷灰石是骨矿物质基质的一部分。含氮双膦酸盐（如帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸）似乎作为异戊二烯二磷酸脂类的类似物发挥作用，从而抑制香叶基焦磷酸（FPP）合酶，该酶是甲羟戊酸途径中的一个酶。在破骨细胞中抑制这种酶可以阻止异戊二烯脂类（FPP和GGPP）的生物合成，这些脂类对于小GTPase信号蛋白的翻译后法尼基化和香叶基香叶基化是必不可少的。这种活性抑制破骨细胞的活动，并减少骨吸收和转换。在绝经后妇女中，它降低了骨转换的升高速度，平均而言，导致骨量净增加。

The action of ibandronate on bone tissue is based partly on its affinity for hydroxyapatite, which is part of the mineral matrix of bone. Nitrogen-containing bisphosphonates (such as pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate and zoledronate) appear to act as analogues of isoprenoid diphosphate lipids, thereby inhibiting farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase, an enzyme in the mevalonate pathway. Inhibition of this enzyme in osteoclasts prevents the biosynthesis of isoprenoid lipids (FPP and GGPP) that are essential for the post-translational farnesylation and geranylgeranylation of small GTPase signalling proteins. This activity inhibits osteoclast activity and reduces bone resorption and turnover. In postmenopausal women, it reduces the elevated rate of bone turnover, leading to, on average, a net gain in bone mass.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：伊班膦酸

Compound:ibandronate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服伊班膦酸钠的生物利用度为0.63%。在一项针对健康男性的研究中，10毫克口服剂量的达峰时间（Tmax）为1.1±0.6小时，峰浓度（Cmax）为4.1±2.6纳克/毫升。达峰时间大约为1小时，而峰浓度会根据剂量不同而有所变化。2毫克静脉注射剂量的伊班膦酸钠的药时曲线下面积（AUC）为316纳克*小时/毫升，4毫克静脉注射剂量的AUC为581纳克*小时/毫升，6毫克静脉注射剂量的AUC为908纳克*小时/毫升。

Oral ibandronate is 0.63% bioavailable. In a study of healthy males, a 10mg oral dose had a Tmax of 1.1±0.6h and a Cmax of 4.1±2.6ng/mL. The Tmax is approximately 1 hour, while Cmax varies depending on dose. A 2mg intravenous dose of ibandronate has an AUC of 316ng\*h/mL, a 4mg intravenous dose of ibandronate has an AUC of 581ng\*h/mL, and a 6mg intravenous dose of ibandronate has an AUC of 908ng\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

伊班膦酸主要在尿液中消除，未吸收的药物在粪便中未经改变地排出。

Ibandronate is predominantly eliminated in the urine and the unabsorbed drug is eliminated unchanged in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

伊班膦酸钠在健康受试者中的表观终末分布容积为90-368升，在患有骨量减少的绝经后妇女中为103升。

The apparent terminal volume of distribution of ibandronate is 90-368L in headlthy subjects and 103L in postmenopausal women with osteopenia.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

伊班膦酸的总体清除率为84-160毫升/分钟。

The total clearance of ibandronate is 84-160mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品运输编号：
  HAZARD
• 海关编码：
  2931900090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

药理毒理

伊班膦酸属于双膦酸盐化合物，能特异性地作用于骨组织。这种对骨骼的高选择性是由其与骨骼中的无机物高度亲和性决定的。通过抑制破骨细胞的活性，双膦酸盐发挥其药效，但确切的作用机制尚不完全清楚。

体内试验表明，伊班膦酸能够预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对放射标记四环素从骨骼中释放的研究，证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当剂量远高于药理学有效剂量时，伊班膦酸不会对成骨过程产生影响。

研究还表明，伊班膦酸能够有效抑制由肿瘤引起的溶骨现象，并且在治疗肿瘤性高钙血症方面具有显著效果，能降低血钙水平和尿钙排泄量。

应用

伊班膦酸是一种无色澄明的液体。主要用于治疗由于肿瘤引起病理性（异常）血钙升高（高钙血症）。儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用；严重肾功能不全者亦应避免使用。

生物活性

Ibandronic acid 是一种高效的含氮双磷酸盐，能够作用于骨质疏松的治疗中。

用途

伊班膦酸属于钙调节药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊班膦酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 trisodium ibandronate
  参考文献：
  名称：

  Preparation of ibandronate trisodium

  摘要：

  伊班德罗酸的三钠盐的化学式（I）：制备该盐的过程包括：a）混合3-（甲基戊基氨基）丙酸盐酸盐、磷酸（相对于3-（甲基戊基氨基）丙酸盐酸盐过量2.5-3.5摩尔）、葵花籽油（相对于3-（甲基戊基氨基）丙酸盐酸盐1重量部6-9体积部）和三氯化磷（相对于3-（甲基戊基氨基）丙酸盐酸盐过量3-4摩尔）；b）加入水（相对于3-（甲基戊基氨基）丙酸盐酸盐1重量部6-9体积部）并分离相；c）调节水相的pH至12.5；d）加入水溶性共溶剂并冷却以沉淀产物或蒸发至干燥。另一种制备伊班德罗酸的三钠盐的方法包括将伊班德罗酸的单钠盐或伊班德罗酸或它们的溶剂与水或水/氢氧化钠混合并将pH调节至12.5。公开了三钠伊班德罗酸的各种结晶、半晶体和非晶形式。

  公开号：

  EP2180003A1
• 作为产物：
  描述：

  N-methyl-N-pentyl-aminopropionic acid hydrochloride 在 亚磷酸 、 三氯化磷 、 水 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 伊班膦酸
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IBANDRONATE SODIUM

  摘要：

  公开号：

  EP2038291B1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。