4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮 | 135598-68-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮
• 英文名称: 1-(2-cyano-2-deoxy-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
• 英文别名: CNDAC；2'-C-cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabino-pentofuranosylcytosine；1-(2-C-cyano-2-deoxy-β-D-arabino-pentafuranosyl)-cytosine；(2R,3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3-carbonitrile
• CAS: 135598-68-4
• 化学式: C₁₀H₁₂N₄O₄
• 分子量: 252.23
• InChiKey: DCYBPMFXJCWXNB-JWIUVKOKSA-N

物化性质

• 沸点：
  596.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.75±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

生物活性

CNDAC 是 sapacitabine 的有效代谢物，是一种核苷类似物。

体外研究显示，CNDAC 引起的单链断裂（SSBs）可以通过转录偶联的核苷酸切除修复途径进行修复，而致死性的双链断裂（DSBs）则主要通过同源重组方式进行修复。缺乏两个 Rad51 同系物——Rad51D 和 XRCC3 的细胞对 CNDAC 极为敏感。Rad51D 缺失的细胞系在没有 Rad51D 重补充的情况下，其 IC50 值约为 0.006 μM，比 Rad51D 重新填充后的 51D1.3 细胞线（IC50 = 0.32 μM）低约 50 倍。CNDAC 对 HL-60 和 THP-1 细胞的 IC50 分别为 1.58 μM 和 0.84 μM。在 THP-1 细胞系中，CNDAC（10 μM）导致第 4、7 和 14 天细胞存活率显著下降。与等效浓度的 ara-C 相比，在 THP-1 细胞系中，CNDAC 更有效地减少细胞活力并诱导凋亡；THP-1 细胞系被定义为对 ara-C 抗性。

值得注意的是，CNDAC 引起的 DNA 损伤是复制过程中的产物而非凋亡的结果。DNA-PK 和 ATR 在 CNDAC 诱导的细胞存活中并非必需。在 ATM 缺陷的人纤维母细胞或转染空载体的细胞中，CNDAC 表现出强大的活性；与重新表达全长 ATM cDNA 的细胞相比，IC50 分别为 0.01 μM 和 0.3 μM，大约相差 30 倍。CNDAC 引起的 DNA 损伤通过同源重组途径进行修复。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 、 4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮 以 氯仿 、 水 为溶剂， 以52%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Nucleosides and nucleotides. 150. Enzymatic synthesis of 5′-phosphatidyl derivatives of (CNDAC) and their notable antitumor effects in mice1

  摘要：

  1-(2-C-Cyano-2-deoxy-beta-D-arabino-pentofuranosyl)cytosine (CNDAC, 1) is a potent antitumor nucleoside developed by us. A series of 5'-phosphatidyl derivatives of CNDAC bearing various fatty acyl residues, namely dimyristoyl derivative 3a, dipalmitoyl derivative 3b, distearoyl 3c, dioleoyl derivative 3d, and dilinoleoyl derivative 3e, was synthesized by phospholipase D-catalyzed transphosphatidylation. All of these 5'-phosphatidyl-CNDACs (3a-e) administered ip almost perfectly inhibited the growth of sc-implanted M5076 sarcoma in mice, and the effects were clearly superior to that of CNDAC. (C) 1996 Elsevier Science Ltd.

  DOI：

  10.1016/0960-894x(96)00162-x
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3S,4S,5R)-2-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-甲腈盐酸盐 在 三乙胺 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 4-氨基-1-(2-氰基-2-脱氧-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] INTERMEDIATE AND PROCESSES INVOLVED IN THE PREPARATION OF 2 ' -CYANO-2 ' -DE0XY-N4-PALMIT0YL-1-BETA-ARABIN0FURAN0SYLCYTOSINE
  [FR] INTERMÉDIAIRE ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS À LA PRÉPARATION DE 2'-CYANO-2'-DÉSOXY-N4-PALMITOYL-1-BÊTA-ARABINOFURANOSYLCYTOSINE

  摘要：

  本发明涉及一种制备式（682-6'）化合物的方法，该方法包括以下步骤：式（682-4）、（682-5）、（682-6'）：（i）将式（682-4）化合物转化为式（682-5）化合物；以及（ii）将所述式（682-5）化合物转化为式（682-6'）化合物。该发明的进一步方面涉及上述方法在制备2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿拉伯呋喃核苷胞嘧啶中的应用，该核苷是治疗和/或预防癌症中具有治疗作用的。

  公开号：

  WO2009136162A1

文献信息

• [EN] BIOREDUCTIVELY-ACTIVATED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR UNE BIORÉDUCTION
  申请人：ANGIOGENE PHARM LTD

  公开号：WO2006032921A1

  公开（公告）日：2006-03-30

  The present invention relates to a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Formula: (1); wherein: R1 is a substituted aryl or heteroaryl group bearing at least one nitro or azido group or is an optionally substituted benzoquinone, optionally substituted naphthoquinone or optionally substituted fused heterocycloquinone; R2 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; and R3 is selected such that R3NH2 represents a cytotoxic nucleoside analogue or an ester or phosphate ester prodrug of a cytotoxic nucleoside analogue, with the proviso that if R1 is an aryl group then R2 is not H.

  本发明涉及一种具有如下式（1）的化合物，或其药学上可接受的盐，式中：R1是带有至少一个硝基或偶氮基的取代芳基或杂环芳基，或者是可选择取代的苯醌、可选择取代的萘醌或可选择取代的融合杂环喹啉；R2是H、可选择取代的烷基、可选择取代的烯基、可选择取代的炔基、可选择取代的环烷基、可选择取代的杂环烷基、芳基或杂环芳基；R3被选择为R3NH2，表示细胞毒性核苷类似物或细胞毒性核苷类似物的酯或磷酸酯前药，但如果R1是芳基，则R2不是H。
• [EN] PREPARATION OF INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHEIS OF 2'-CYANO-2'-DEOXY-N4-PALMITOYL-1-BETA-D-ARABINOFURANOSYLCYTOSINE<br/>[FR] PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES UTILES DANS LA SYNTHÈSE DE 2'-CYANO-2'-DÉSOXY-N4-PALMITOYL-1-BETA-D-ARABINOFURANOSYLCYTOSINE
  申请人：CYCLACEL LTD

  公开号：WO2009136158A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The present invention relates to a process for preparing a compound of formula 682-4, said process comprising the steps of: (i) converting a compound of formula 682-1 into a compound of formula 682-2'; (ii) converting said compound of formula 682-2' into a compound of formula 682-3; and (iii) converting said compound of formula 682-3 into a compound of formula 682-4. Further aspects of the invention relate to the use of the above process in the preparation of 2'-cyano-2'-deoxy-N4 -palmitoyl-1-β-D-arabmofuranosylcytosine, a pyrimidine nucleoside which is therapeutically useful in the treatment and/or prevention of cancer.

  本发明涉及一种制备式682-4化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)将式682-1化合物转化为式682-2'化合物；(ii)将所述式682-2'化合物转化为式682-3化合物；以及(iii)将所述式682-3化合物转化为式682-4化合物。该发明的进一步方面涉及上述方法在制备2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿拉伯莫呋核苷的用途，这是一种嘧啶核苷，对治疗和/或预防癌症具有治疗作用。
• [EN] CYCLIC SULPHINYL ESTERS OF CYTIDINE<br/>[FR] ESTERS SULFINYLE CYCLIQUES DE CYTIDINE
  申请人：GENERICS UK LTD

  公开号：WO2011067588A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  The present invention relates to novel intermediates and to an improved process for the preparation of N- functionalised cytidine derivatives such as capecitabine, galocitabine and sapacitabine. Said intermediates are se from a copound of formula (A- 2), (A-3), (A-6), (A-7). wherein: R1 and R3 arc each independendy selected from hydrogen, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -NO2, -N3, -O-R7, -S-R7, -N(R7)2, -N(R7)3+ or -0-Si(R7)3; R4 and R5 arc each independendy selected from hydrogen, -F, -CI, -Br and -I; R6 is selected from an alkyl, alkenyl, alkynyl, atyl, aiylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, alkylaiyl, alkenylaryl or alkynylaryl group, each of which may optionally be substituted, and each of which may optionally include one or more heteroatoms N, O or S in its carbon skeleton; and each R7 is independendy selected from hydrogen, or an alkyl, alkenyl, alkynyl, atyl, aiylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, alkylaiyl, alkenylaryl or alkynylaryl group, each of which may optionally he substituted, and each of which may optionally include one or more heteroatoms N, O or S in its carbon skeleton, and wherein any two or more R7 groups may, together with rhe atom or atoms to which they are attached, form a cyclic alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aiylalkyl, arylalkcnyl, arylalkynyl, alkylaiyl, alkenylaryl or alkynylaryl group, each of which may optionally be substituted, and each of which may optionally include one or more heteroatoms N, O or S in its carbon skeleton.

  本发明涉及新型中间体和改进的制备N-功能化胞嘧啶衍生物（如卡培他滨，加洛他滨和萨帕他滨）的过程。所述中间体是从化合物（A-2），（A-3），（A-6），（A-7）中选择的。其中：R1和R3各自独立地选自氢，-F，-CI，-Br，-I，-CN，-NO2，-N3，-O-R7，-S-R7，-N（R7）2，-N（R7）3+或-0-Si（R7）3; R4和R5各自独立地选自氢，-F，-CI，-Br和-I; R6选自烷基，烯烃基，炔基，芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯烃基，取代的芳基炔基，烷基芳基，烯烃基芳基或炔基芳基基团，其中每个基团可以选择性地被取代，并且每个基团可以选择性地包含一个或多个N，O或S杂原子在其碳骨架中; 每个R7独立地选自氢，或烷基，烯烃基，炔基，芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯烃基，取代的芳基炔基，烷基芳基，烯烃基芳基或炔基芳基基团，其中每个基团可以选择性地被取代，并且每个基团可以选择性地包含一个或多个N，O或S杂原子在其碳骨架中，任何两个或多个R7基团可以与它们附着的原子一起形成环烷基，烯烃基，炔基，芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯烃基，取代的芳基炔基，烷基芳基，烯烃基芳基或炔基芳基基团，其中每个基团可以选择性地被取代，并且每个基团可以选择性地包含一个或多个N，O或S杂原子在其碳骨架中。
• 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine (CNDAC): A Mechanism-Based DNA-Strand-Breaking Antitumor Nucleoside1
  作者：Akira Matsuda、Atsushi Azuma

  DOI：10.1080/15257779508012407

  日期：1995.5.1

  of action of 2′-C-cyano-2′-deoxy-1-β-d-arabinofuranosylcytosine (CNDAC) has been examined. CNDAC was designed as a potentially DNA-self-strand-breaking nucleoside. It had potent antitumor effects against various solid tumors in vitro as well as in vivo. Using a chain-extension method with Vent (exo−) DNA polymerase and a short primer/template system, we found that 5′-triphosphate of CNDAC (CNDACTP) was

  摘要研究了2'-C-氰基-2'-脱氧-1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（CNDAC）的抗肿瘤作用机理。CNDAC被设计为潜在的DNA自链断裂核苷。它在体内外对各种实体瘤都有有效的抗肿瘤作用。使用具有Vent（exo-）DNA聚合酶和短引物/模板系统的链延伸方法，我们发现CNDAC（CNDACTP）的5'-三磷酸在模板中与鸟嘌呤残基相对的位点掺入引物中。含有CNDAC的引物在3'-末端进行进一步的链延伸反应后，未观察到链延长。因此，CNDACTP似乎起了链终止剂的作用。引物中3'-末端的结构分析表明2'-C-氰基-2'，3'-二氢-2'，3′-二脱氧胞苷（ddCNC）与CNDAC和2′-C-氰基-2′-脱氧-1-β-d-呋喃呋喃糖基胞嘧啶（CNDC）一起。引物3'端中ddCNC的存在是由于核苷酸inc。的自链断裂。
• Nucleosides and Nucleotides. 141. Chemical Stability of a New Antitumor Nucleoside, 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-.beta.-D-arabino-pentofuranosylcytosine (CNDAC) in Alkaline Medium: Formation of 2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-.beta.-D-ribo-pentofuranosylcytosine (CNDC) and Its Antitumor Activity
  作者：Atsushi Azuma、Kenji Hanaoka、Atsushi Kurihara、Tomowo Kobayashi、Seiji Miyauchi、Naoki Kamo、Motohiro Tanaka、Takuma Sasaki、Akira Matsuda

  DOI：10.1021/jm00017a023

  日期：1995.8

  We have designed 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-beta-D-arabino- pentofuranosylcytosine (CNDAC) as a potential mechanism-based DNA-strand-breaking nucleoside, which showed potent tumor cell growth inhibitory activity against various human tumor cell lines in vitro and in vivo. When measuring the pKa of the 2' alpha-proton of CNDAC, we found that CNDAC epimerized to 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-beta-D-ribo-pentofuranosylcytosine

  我们设计了2'-C-氰基-2'-脱氧-1-β-D-阿拉伯糖基呋喃呋喃糖基胞嘧啶（CNDAC）作为潜在的基于机制的DNA链断裂核苷，显示出对多种肿瘤细胞有效的抑制作用体外和体内人类肿瘤细胞系。在测量CNDAC的2'α-质子的pKa时，我们发现CNDAC被差向为2'-C-氰基-2'-脱氧-1-β-D-核糖-戊呋喃糖基胞嘧啶（CNDC），同时伴随着两个CNDAC的降解CNDC合成胞嘧啶和1,4-脱水-2-C-氰基-2-脱氧-D-赤藓基-1-烯醇。这些反应的动力学分析表明，CNDAC和CNDC酸性2'质子的抽象引发了反应，并迅速达到平衡。在平衡状态下，CNDAC和CNDC的浓度比约为3：5。发现这些核苷的伴随降解相当缓慢。用CNDAC在D2O缓冲液中进行氘掺入实验表明，β-消除反应的机理是E1cB型。这些差向异构和降解反应甚至在中性条件（pH 7.5）下也发现，并且也发生在RPMI 1640细胞培