methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate
• 英文别名: 2-bromomethyl-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)benzoic acid methyl ester；methyl 2-(bromomethyl)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzoate
• 化学式: C₁₅H₂₃BrO₃Si
• 分子量: 359.335
• InChiKey: YOPIDFXZGOIPLC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.75
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  35.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 (S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
  参考文献：
  名称：

  A Cereblon Modulator (CC-220) with Improved Degradation of Ikaros and Aiolos

  摘要：

  The drugs lenalidomide and pomalidomide bind to the protein cereblon, directing the CRL4-CRBN E3 ligase toward the transcription factors Ikaros and Aiolos to cause their ubiquitination and degradation. Here we describe CC-220 (compound 6), a cereblon modulator in clinical development for systemic lupus erythematosis and relapsed/refractory multiple myeloma. Compound 6 binds cereblon with a higher affinity than lenalidomide or pomalidomide. Consistent with this, the cellular degradation of Ikaros and Aiolos is more potent and the extent of substrate depletion is greater. The crystal structure of cereblon in complex with DDB1 and compound 6 reveals that the increase in potency correlates with increased contacts between compound 6 and cereblon away from the modeled binding site for Ikaros/Aiolos. These results describe a new cereblon modulator which achieves greater substrate degradation via tighter binding to the cereblon E3 ligase and provides an example of the effect of E3 ligase binding affinity with relevance to other drug discovery efforts in targeted protein degradation.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01921
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯 在 咪唑 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 1,1'-偶氮(氰基环己烷) 作用下， 以 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate
  参考文献：
  名称：

  雄激素受体 PROTAC 渗透性的系统研究。

  摘要：

  被称为 PROTAC 的双功能分子同时结合 E3 连接酶和感兴趣的蛋白质，以指导该蛋白质的泛素化和清除，并且它们在过去十年中已成为令人兴奋的药物发现新范式。为了研究这些大分子的渗透性和性质，我们合成了两组 PROTAC 分子，这些分子由一系列蛋白质靶标配体、接头和 E3 连接酶配体构成。雄激素受体是 PROTAC 领域中经过充分研究的蛋白质，被用作模型系统。讨论了 PROTACs 的理化性质和渗透性。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00194

文献信息

• [EN] MODULATORS OF ESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DES ŒSTROGÈNES DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2018140809A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of estrogen receptor (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a cereblon, Von Hippel-Lindau ligase-binding moiety, Inhibitors of Apotosis Proteins, or mouse double-minute homolog 2 ligand, which binds to the respective E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为雌激素受体（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端为 cereblon、Von Hippel-Lindau 配体结合基团、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物 2 配体的双功能化合物，该化合物与相应的 E3 泛素连接酶结合，并且另一端含有结合靶蛋白的基团，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近，以实现对靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20190008852A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  Provided herein is 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods for treating, preventing or managing multiple myeloma using such compounds. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of use of the compositions.

  提供的是4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈，或其对应体，对应体的混合物，互变异构体，或其药物可接受的盐，以及使用这些化合物治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。还提供了包含该化合物的药物组合物，以及这些组合物的使用方法。
• [EN] ETHER COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'ÉTHER ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2019040274A1

  公开（公告）日：2019-02-28

  The present invention provides compounds that modulate protein function, to restore protein homeostasis and/or cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions of these compounds are also provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of protein-mediated diseases, disorders, and conditions are also provided.

  本发明提供了调节蛋白功能的化合物，以恢复蛋白稳态和/或细胞间粘附。该发明提供了调节蛋白介导疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱、状况或反应。还提供了这些化合物的组合物。还提供了治疗、改善或预防蛋白介导的疾病、紊乱和状况的方法。
• [EN] COMPOUNDS FOR MALT1 DEGRADATION<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LA DÉGRADATION DE MALT1
  申请人：UNIV CORNELL

  公开号：WO2018085247A1

  公开（公告）日：2018-05-11

  Provided herein are bifunctional compounds that inhibit MALTl and/or promote targeted ubiquitination for the degradation of MALTl. In particular, provided are compounds that can bind MALTl, a protein whose activity is responsible for constitutive NF-KB signaling in certain cancers (e.g., activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL)), and can assist in its degradation by recruiting an E3 ubiquitin ligase (e.g., Cereblon, VHL), which can ubiquitinate MALTl, marking it for proteasome degradation. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the bifunctional compounds, methods of treating cancer with the bifunctional compounds, methods of promoting the degradation of MALTl, and methods of binding E3 ubiquitin ligase activity in a subject by administering a compound or composition described herein.

  本文提供了一种双功能化合物，可以抑制MALT1并/或促进靶向泛素化以降解MALT1。具体而言，提供了可以结合MALT1的化合物，MALT1是一种蛋白质，在某些癌症中负责构成性NF-KB信号（例如，激活的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）），并且可以通过招募E3泛素连接酶（例如，Cereblon，VHL）协助其降解，后者可以泛素化MALT1，标记其进行蛋白酶体降解。还提供了包含这些双功能化合物的药物组合物，使用这些双功能化合物治疗癌症的方法，促进MALT1的降解的方法，以及通过给予本文描述的化合物或组合物在受试者中结合E3泛素连接酶活性的方法。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264490A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用方法。这些化合物包括一个IRAK结合基团和一个降解诱导基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个配体结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。