4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide | 376348-65-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 英文名称: 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide
• 英文别名: 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide；maraviroc；UK-427857；MVC；4,4-difluoro-N-((1S)-3-((3-exo)-3-(3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo(3.2.1)oct-8-yl)-1-phenylpropyl)-cyclohexanecarboxamide
• CAS: 376348-65-1
• 化学式: C₂₉H₄₁F₂N₅O
• 分子量: 513.674
• InChiKey: GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N

物化性质

• 熔点：
  79-81°C
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>30mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White solid from toluene/hexane (2:1)
• 蒸汽压力：
  1.09X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：

  Shelf life is 24 months.

• 解离常数：
  pKa = 7.3

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  63
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

体外研究显示，CYP3A是负责马拉维若代谢的主要酶。

In vitro studies indicate that CYP3A is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.

来源:DrugBank

代谢

Maraviroc是单次口服300毫克(14)C-马拉维若克后循环中的主要成分（大约占42%的药物相关放射性）。人类循环中最重要的代谢物是一种二级胺（大约占22%的放射性），由N-脱烷基化形成。这种极性代谢物没有显著的药理活性。其他代谢物是单氧化的产物，只是血浆中药物相关放射性的次要成分。

Maraviroc is the major circulating component ( approximately 42% drug-related radioactivity) following a single oral dose of 300 mg(14)C-maraviroc. The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation. This polar metabolite has no significant pharmacological activity. Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma drug-related radioactivity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

人体研究和使用人肝微粒体及表达酶的体外研究已经证明，马拉韦罗主要经过细胞色素P450系统代谢为对HIV-1基本无活性的代谢物。体外研究表明，CYP3A是负责马拉韦罗代谢的主要酶。体外研究还表明，多态性酶CYP2C9、CYP2D6和CYP2C19对马拉韦罗的代谢没有显著贡献。

Studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1. In vitro studies indicate that CYP3A is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism. In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Maraviroc主要通过CYP3A4广泛代谢，肾脏清除占总清除率的大约23%。

... Maraviroc is extensively metabolized by CYP3A4, with renal clearance accounting for approximately 23% of total clearance. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

使用马拉维罗治疗与丙氨酸转氨酶（ALT）升高有关，高达10%的患者出现这种情况，但超过正常值5倍的升高较少见。此外，马拉维罗引起的ALT升高率与接受类似背景优化抗逆转录病毒治疗的对照组相似（一项研究中超过5倍ULN的比率为2.6%对3.4%，另一项研究中为3.9%对4.0%）。这些升高并未与临床症状相关，通常不需要调整剂量。尽管如此，在马拉维罗上市前的临床试验中，两名患者出现了急性肝细胞损伤。这两名女性患者年龄分别为24岁和27岁，在开始使用马拉维罗后的1到3周内出现了发热、疲劳和皮疹，随后出现肝功能测试异常。一名患者保持无黄疸（最高胆红素1.5 mg/dL），而另一名患者出现明显黄疸（最高胆红素31 mg/dL），并在发病后16天进行了紧急肝移植。在这两种情况下，存在其他可能的原因，但没有确认其他诊断。因此，产品标签中列出了肝炎和肝衰竭作为不良事件，并有一个关于肝毒性的黑框警告。阿普拉维罗是首个开发的CCR5拮抗剂，由于对肝毒性的担忧，在临床前测试阶段就被放弃了。与马拉维罗相关的肝毒性的临床特征尚未详细描述，该药物的使用也有限。此后没有再报告因马拉维罗治疗导致的肝衰竭。

Therapy with maraviroc was associated with alanine aminotransferase (ALT) elevations in up to 10% of patients, but elevations above 5 times normal are less common. Furthermore, rates of ALT elevations with maraviroc were similar to rates in comparator groups receiving similar background optimized antiretroviral therapy [2.6% vs 3.4% above 5 times ULN in one study and 3.9% vs 4.0% in a second]. These elevations have not been associated with clinical symptoms and generally did not require dose modification. Nevertheless, two cases of acute hepatocellular injury arose in patients receiving maraviroc in prelicensure clinical trials. Both were women, ages 24 and 27, who developed fever, fatigue and rash followed by liver tests abnormalities within 1 to 3 weeks of starting maraviroc. One patient remained anicteric (peak bilirubin 1.5 mg/dL) while the other developed marked jaundice (peak bilirubin 31 mg/dL) and underwent emergency liver transplantation 16 days after onset. In both instances, other potential causes were present but no other diagnosis was confirmed. For these reasons, hepatitis and hepatic failure are listed as adverse events in the product label which includes a boxed warning about hepatotoxicity. Aplaviroc, the initial CCR5 antagonist developed, was abandoned during preclinical testing because of concerns about hepatotoxicity. The clinical features of hepatotoxicity related to maraviroc have not been described in detail and the drug has had limited use. There have been no further reports of liver failure attributed to maraviroc therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：马拉维若

Compound:maraviroc

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

100毫克剂量的绝对口服生物利用度为23%，预测300毫克时为33%。与健康志愿者共同服用高脂肪早餐的300毫克片剂，可减少马拉维若Cmax和AUC各33%。

The absolute oral bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg. Coadministration of a 300mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

194升

194 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

...马拉维若（Celsentri）是一种口服药物...马拉维若的血浆暴露量与剂量不成正比。在快速（但适度）的小肠吸收后，通过细胞色素P450 3A4途径产生了几个无活性的氧化代谢物。...

... Maraviroc (Celsentri) is an orally administered drug ... Maraviroc plasma exposure is not dose proportional. After a rapid (but moderate) intestinal absorption, several inactive oxidized metabolites are produced via cytochrome P450 3A4 pathway. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

单次口服1-1200毫克给未感染志愿者的情况下，马拉维若的高峰血浆浓度在0.5-4小时后达到。

Peak maraviroc plasma concentrations are attained 0.5-4 hr following single oral doses of 1-1200 mg administered to uninfected volunteers.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

100毫克剂量的绝对生物利用度为23%，预测在300毫克时为33%。马拉韦罗是外排转运蛋白P-糖蛋白的底物。

The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg. Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R48/22
• WGK Germany：
  1
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

抗HIV新药马拉维若

马拉维若是2007年8月6日由美国食品药品监督管理局批准上市的一种抗HIV新药。该药物由辉瑞公司研发，是一种CCR5受体拮抗剂。由于CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此马拉维若可以作为一种广谱抗HIV药物。

生物活性

Maraviroc (UK-427857) 是一种CCR5拮抗剂，能作用于MIP-1α、MIP-1β和RANTES，在无细胞试验中IC50值分别为3.3 nM、7.2 nM和5.2 nM。Maraviroc 可用于治疗HIV感染。

靶点

Target	Value
CCR5 (Cell-free assay)	-
MIP-1α (Cell-free assay)	3.3 nM
RANTES (Cell-free assay)	5.2 nM
MIP-1β (Cell-free assay)	7.2 nM

体外研究

Maraviroc 抑制MIP-1β刺激的γ-S-GTP 结合到HEK-293细胞膜上，说明 Maraviroc 可抑制GDP-GTP 在CCR5/G 蛋白复合体上的交换。它也抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分配的下游事件，在作用于 MIP-1β、MIP-1α 和RANTES时，IC50s 为7到30 nM。Maraviroc 即使在高达10 μM 的浓度下也不会触发细胞内钙释放，表明它缺乏CCR5兴奋剂活性，并不能诱导CCR5内化。低纳摩尔浓度的Maraviroc 也有效作用于 HIV-1 Ba-L。它可以抑制所有200种假型病毒，平均IC90为13.7 nM。在浓度高达其IC50的1000倍时，Maraviroc 对其他chemokine receptors (CCR1, 2, 3, 4, 7, 8; CXCR1, 2) 没有相关临床程度的抑制作用。

体内研究

Maraviroc 在大鼠体内的半衰期为0.9小时，在犬类体内的半衰期为2.3小时。按2 mg/kg剂量口服给药后，犬类在1.5小时后达到 Cmax(256 ng/ml)，生物有效性为40%。Maraviroc 大约有30%的给药剂量从肠道吸收。

雌性RAG-hu小鼠通过阴道内部加入 Maraviroc 凝胶后再注入HIV-1 1小时，结果显示 Maraviroc 凝胶处理的小鼠完全免受 HIV-1 感染，而安慰剂处理的小鼠全部感染。在安慰剂处理的病毒感染小鼠内，CD4 T细胞明显下降，而在Maraviroc 处理的小鼠中水平稳定。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-beta-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-苯丙酸甲酯 在 三氟化硼 、 氢气 、 palladium(II) hydroxide 、 三氧化硫吡啶 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 30.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 20.25h， 生成 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  开发了一条通向CC的CCR-5受体拮抗剂Maraviroc（UK-427,857）的促成途径

  摘要：

  提出了能够合成CCR-5受体拮抗剂Maraviroc（UK-427,857）（1）的物质。三个关键片段的合成，β氨基酯3，4,4- difluorohexanecarboxylic酸（2），和1,3,4-三唑基取代的莨菪烷片段4中描述。对这些片段的偶联策略进行了讨论和描述，包括合成挑战，保护策略，杂质生成以及最终发展成1的路线的最终放大。

  DOI：

  10.1021/op8000614

文献信息

• A Practical Electrophilic Nitrogen Source for the Synthesis of Chiral Primary Amines by Copper-Catalyzed Hydroamination
  作者：Sheng Guo、Jeffrey C. Yang、Stephen L. Buchwald

  DOI：10.1021/jacs.8b10564

  日期：2018.11.21

  and practical method for the catalytic installation of the amino group across alkenes and alkynes has long been recognized as a significant challenge in synthetic chemistry. As the direct hydroamination of olefins using ammonia requires harsh conditions, the development of suitable electrophilic aminating reagents for formal hydroamination methods is of importance. Herein, we describe the use of 1

  在烯烃和炔烃之间催化安装氨基的温和实用方法长期以来一直被认为是合成化学中的重大挑战。由于使用氨直接对烯烃加氢胺化需要苛刻的条件，因此为正式加氢胺化方法开发合适的亲电胺化试剂具有重要意义。在此，我们描述了使用 1,2-苯并异恶唑作为实用的亲电伯胺源。使用这种杂环作为新的氨基传递剂，开发了一种温和的通用方案，用于氢化铜催化烯烃和炔烃的加氢胺化以形成伯胺。该方法提供了获得广泛的手性 α-支化伯胺和线性伯胺的途径，
• Heterocyclic antiviral compounds
  申请人：Gabriel Stephen Deems

  公开号：US20090093501A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  This invention relates to piperidine derivatives of formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y are as defined herein useful in the treatment of a variety of disorders, including those in which the modulation of CCR5 receptors is implicated. Disorders that may be treated or prevented by the present derivatives include HIV and genetically related retroviral infections (and the resulting acquired immune deficiency syndrome, AIDS), rheumatoid arthritis, solid organ transplant reject (graft vs. host disease), asthma and COPR.

  该发明涉及式I的哌啶衍生物，其中R1、R2、R3、R4和Y如本文所定义，用于治疗多种疾病，包括那些涉及CCR5受体调节的疾病。通过目前的衍生物可治疗或预防的疾病包括HIV和遗传相关的逆转录病毒感染（及由此导致的获得性免疫缺陷综合征，艾滋病），类风湿性关节炎，固体器官移植排斥（移植物抗宿主病），哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
• Use of modulators of CCR5 in the treatment of Cancer and cancer metastasis
  申请人：PESTELL Richard G.

  公开号：US20130303512A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  This disclosure is directed, in part, to a method of determining whether a subject having cancer is at risk for developing metastasis of the cancer. In one embodiment, the method comprises (a) obtaining a biological sample from the subject having cancer; (b) determining CCR5 expression level and/or expression level of at least one of CCR5 ligands in the biological sample; and (c) if the expression level of CCR5 and/or of at least one of CCR5 ligands determined in step (b) is increased compared to CCR5 expression level and/or expression level of at least one of CCR5 ligands in a control sample, then the subject is identified as likely at risk for developing metastasis of the cancer.

  本披露部分涉及一种确定患有癌症的受试者是否有发生癌症转移风险的方法。在一种实施例中，该方法包括：（a）从患有癌症的受试者中获取生物样本；（b）确定生物样本中CCR5表达水平和/或至少一个CCR5配体的表达水平；以及（c）如果步骤（b）中确定的CCR5和/或至少一个CCR5配体的表达水平与对照样本中的CCR5表达水平和/或至少一个CCR5配体的表达水平相比增加，则确定该受试者可能处于癌症转移的风险之中。
• [EN] TROPANE DERIVATIVES USEFUL IN THERAPY<br/>[FR] DERIVES DU TROPANE UTILES EN THERAPIE
  申请人：PFIZER LTD

  公开号：WO2001090106A2

  公开（公告）日：2001-11-29

  The present invention provides compounds of the formula (I): wherein R1 is C¿3-6? cycloalkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C1-6 alkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C3-6 cycloalkylmethyl optionally ring-substituted by one or more fluorine atoms; and R?2¿ is phenyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, to pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and to processes for the preparation of, intermediates used in the preparation of, compositions containing and the uses of, such compounds.

  本发明提供式(I)的化合物：其中R1为C3-6环烷基，可选地被一个或多个氟原子取代，或C1-6烷基，可选地被一个或多个氟原子取代，或C3-6环烷基甲基，可选地被一个或多个氟原子取代；R2为苯基，可选地被一个或多个氟原子取代，以及其药学上可接受的盐和溶剂，以及制备该化合物所用的中间体，包含该化合物的组合物和用途的制备过程。
• Tropane derivatives useful in therapy
  申请人：Pfizer, Inc.

  公开号：US06667314B2

  公开（公告）日：2003-12-23

  The present invention provides compounds of the formula: wherein R1 is C3-6 cycloalkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C1-6 alkyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, or C3-6 cycloalkylmethyl optionally ring-substituted by one or more fluorine atoms; and R2 is phenyl optionally substituted by one or more fluorine atoms, to pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and to processes for the preparation of, intermediates used in the preparation of, compositions containing and the uses of, such compounds.

  该发明提供了以下式子的化合物：其中R1是C3-6环烷基，可选择地被一个或多个氟原子取代，或C1-6烷基，可选择地被一个或多个氟原子取代，或C3-6环烷基甲基，可选择地被一个或多个氟原子取代；R2是苯基，可选择地被一个或多个氟原子取代，以及其药学上可接受的盐和溶剂，以及制备这种化合物所用的中间体、含有这种化合物的组合物和使用这种化合物的用途。