(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮 | 1032754-93-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 中文名称: (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
• 中文别名: GNE390;(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
• 英文名称: GDC-0980
• 英文别名: apitolisib；(S)-1-(4-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one；(2S)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one；RG7422；[14C]-GDC-0980
• CAS: 1032754-93-0
• 化学式: C₂₃H₃₀N₈O₃S
• 分子量: 498.609
• InChiKey: YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >202°C (dec.)
• 密度：
  1.399
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

GDC-0980 (RG7422) 是一种有效的I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，其IC50分别为5 nM、27 nM、7 nM和14 nM。此外，它也是mTOR抑制剂，Ki为17 nM，并且相对于其他PIKK家族激酶表现出高选择性。该药物处于二期临床试验阶段。

体外研究

GDC-0980在无细胞试验中对I类PI3K和mTOR激酶具有有效的选择性抑制作用。其Ki值为17 nM，IC50分别为5 nM、27 nM、7 nM和14 nM。体外实验表明，在PC3和MCF7细胞中，GDC-0980显著抑制了细胞增殖，IC50分别为307 nM和255 nM。一项最近的研究显示，该药物在前列腺癌（IC50 < 200 nM 50%，<500 nM 100%）、乳腺癌（IC50 <200 nM 37%，<500 nM 78%）和NSCLC（IC50 <200 nM 29%，<500 nM 88%）中表现出最大效能，在胰腺癌（IC50 <200 nM 13%，<500 nM 67%） 和黑色素瘤细胞系（IC50 <200 nM 0%，<500 nM 33%） 中的效能较低。

体内研究

在PC-3和MCF-7 neo/HER2异种移植模型中，GDC-0980以1 mg/kg剂量给药时表现出显著的抗肿瘤活性，并通过引起肿瘤生长延迟来实现。最高耐受剂量为7.5 mg/kg。此外，在小鼠体内，静脉注射1 mg/kg GDC-0980导致低清除率（Cl_p: 9.2 mL/min/kg，V_ss: 1.7 L/kg）。以5 mg/kg的80% PEG400溶液或50 mg/kg在0.5%甲基纤维素/0.2% Tween-80中以晶体悬浮液口服给药时，药物表现出良好的药代动力学参数。

PI3K和mTOR抑制剂

激酶	IC50 (nM)
PI3Kα	5
PI3Kβ	27
PI3Kδ	7
PI3Kγ	14
mTOR	17 (Ki app)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮 在 二乙胺基三氟化硫 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以31 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用

  摘要：

  本发明公开了一种α氟代酰基哌嗪衍生物，具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法。本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的α氟代酰基哌嗪衍生物在酰基的邻位引入具有强吸电子能力的氟原子，改变了酰基哌嗪的电子云分布，因此具有极强的PI3K激酶抑制活性和极强的抗肿瘤活性，应用前景非常广阔。

  公开号：

  CN113754680B
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.2h， 生成 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
  参考文献：
  名称：

  发现有效，选择性和口服的I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂（GDC-0980）的哺乳动物靶标

  摘要：

  描述了发现2（GDC-0980），I类PI3K和mTOR激酶抑制剂的肿瘤学适应症。mTOR抑制作用主要是通过将1中的吲唑替换为2-氨基嘧啶而添加到I类PI3K抑制剂1（GDC-0941）支架上。这种取代也增加了化合物的微粒体稳定性和游离分数，这通过对另外相同的分子进行成对比较来证明。详细强调的是先进化合物4的类似物，旨在改善溶解度，导致2。该化合物对具有IC 50的PI3K I类同工型均有效PI3Kα，β，δ和γ分别为5、27、7和14 nM的s抑制mTOR，K i为17 nM，但与包括PIKK家族中的其他激酶在内的大量激酶相比具有很高的选择性。基于细胞效力，小鼠中的低清除率和高游离分数，当口服剂量低至1 mg / kg时，2在小鼠异种移植物中显示出显着的功效，目前正处于癌症的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/jm2009327
• 作为试剂：
  描述：

  (S)-1-(4-((2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one 、 丙醇 、 2-氨基嘧啶-5-硼酸 、 Phosphoric Acid Dipotassium 在 双三苯基磷二氯化钯 氩 、 丙醇 、 水 、 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 11.0h， 以to afford (S)-1-(4-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one, GDC-0980, Formula I as a white solid (30.1 g, 79%)的产率得到(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
  参考文献：
  名称：

  Process for making thienopyrimidine compounds

  摘要：

  制备双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980的流程方法，命名为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啡基噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙酮，其结构如下图所示，并包括立体异构体、几何异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US08895729B2

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Revolution Medicines, Inc.

  公开号：US20210139517A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure is directed to modulators of SOS1 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.

  本公开涉及SOS1的调节剂及其在治疗疾病中的应用。还公开了包含相同成分的药物组合物。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。