PF-3758309抑制剂 | 898044-15-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 中文名称: PF-3758309抑制剂
• 中文别名: PAK抑制剂(PF-3758309)；N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-4,6-二氢-6,6-二甲基-3-[(2-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-基)氨基]吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H)-甲酰胺
• 英文名称: N-((1S)-2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl)-6,6-dimethyl-3-((2-methylthieno(3,2-d)pyrimidin-4-yl)amino)-4,6-dihydropyrrolo(3,4-C)pyrazole-5(1H)-carboxamide
• 英文别名: N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide
• CAS: 898044-15-0
• 化学式: C₂₅H₃₀N₈OS
• 分子量: 490.6
• InChiKey: AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.325±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.53 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，EtOH 中≥101.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

生物活性

PF-3758309 是一种口服生物利用的、ATP竞争性的p21-activated kinase (PAK)抑制剂，其作用于PAK4的IC50为1.3 nM。

体外研究

PF-3758309是一种有效的(Kd = 2.7 nM)，ATP竞争性PAK4抑制剂，Ki值为18.7 nM。在细胞中，它能够抑制PAK4基质GEF-H1 (IC50 = 1.3 nM)的磷酸化作用，并且还能抑制肿瘤细胞系的锚定非依赖生长 (IC50 = 4.7 nM)。PF-3758309还会抑制内源性pGEF-H1在HCT116细胞中的积累，有效地抑制A549细胞的分化和锚定非依赖生长（IC50分别为20 nM 和27 nM）。

体内研究

PF-3758309能够阻断多种人类肿瘤异种移植物的生长，在大多数敏感模型中，血浆EC50值为0.4 nM。在HCT116肿瘤模型中，它不仅具有抗增殖作用，还能诱导细胞凋亡。

特征

PF-3758309对来自不同肿瘤类型的广泛肿瘤细胞系都表现出效力，并且能够有效抑制A549细胞的分化和锚定非依赖生长。

靶点

Target	Value
PAK1 (Cell-free assay)	13.7 nM(Ki)
PAK6 (Cell-free assay)	17.1 nM(Ki)
PAK5 (Cell-free assay)	18.1 nM(Ki)
PAK4 (Cell-free assay)	18.7 nM(Ki)
PAK3 (Cell-free assay)	99 nM

体外研究

PF-3758309是一种有效的(Kd = 2.7 nM)，ATP竞争性PAK4抑制剂，Ki值为18.7 nM。在细胞中，它能够抑制PAK4基质GEF-H1 (IC50 = 1.3 nM)的磷酸化作用，并且还能抑制肿瘤细胞系的锚定非依赖生长 (IC50 = 4.7 nM)。PF-3758309还会抑制内源性pGEF-H1在HCT116细胞中的积累，有效地抑制A549细胞的分化和锚定非依赖生长（IC50分别为20 nM 和27 nM）。

体内研究

PF-3758309能够阻断多种人类肿瘤异种移植物的生长，在大多数敏感模型中，血浆EC50值为0.4 nM。在HCT116肿瘤模型中，它不仅具有抗增殖作用，还能诱导细胞凋亡。

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS
  申请人：PAKINAX PTY LTD

  公开号：WO2022000031A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  Described herein are compounds that are inhibitors of p21-activated kinases (PAKS). In particular, the compounds described herein are demonstrated to be selective PAK4 inhibitors. The compounds described herein are also demonstrated to reduce the expression of key immune checkpoint molecules, such as PD-1 and CHEK2. Also described herein are pharmaceutical compositions containing such compounds, methods for using such compounds in the treatment of cancers, more specifically, the treatment of pancreatic and lung cancers, and to related uses.

  本文描述了一些抑制p21激活激酶（PAKS）的化合物。特别地，本文描述的化合物被证明是选择性PAK4抑制剂。本文描述的化合物还被证明可以减少关键的免疫检查点分子的表达，例如PD-1和CHEK2。本文还描述了含有这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗癌症的方法，更具体地说，治疗胰腺和肺癌，以及相关用途。
• PYRROLOPYRAZOLE, POTENT KINASE INHIBITORS
  申请人：Zhang Junhu

  公开号：US20100222342A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  Pyrrole pyrazole compounds of formula I, compositions including these compounds and methods of their use are provided. Preferred compounds of formula I have activity as protein kinase inhibitors, including as inhibitors of PAK4.

  提供了式I的吡咯吡唑化合物，包括这些化合物的组合物和使用它们的方法。式I的优选化合物具有蛋白激酶抑制剂的活性，包括作为PAK4的抑制剂。
• PYRROLOPYRAZOLES, POTENT KINASE INHIBITORS
  申请人：ZHANG Junhu

  公开号：US20120264751A1

  公开（公告）日：2012-10-18

  Pyrrole pyrazole compounds of formula I, compositions including these compounds and methods of their use are provided. Preferred compounds of formula I have activity as protein kinase inhibitors, including as inhibitors of PAK4.

  提供了公式I的吡咯吡唑化合物，包括这些化合物的组合物和使用它们的方法。公式I的优选化合物具有作为蛋白激酶抑制剂的活性，包括作为PAK4抑制剂。
• Ex vivo proliferation of epithelial cells
  申请人：PROPAGENIX INC.

  公开号：US10066201B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  The technology relates in part to methods and compositions for ex vivo proliferation and expansion of epithelial cells.

  该技术部分涉及上皮细胞体外增殖和扩增的方法和组合物。
• EX VIVO PROLIFERATION OF EPITHELIAL CELLS
  申请人：Propagenix Inc.

  公开号：EP3277799B1

  公开（公告）日：2020-09-23