2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 | 35265-88-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 中文名称: 2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
• 中文别名: 4-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉；2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶
• 英文名称: 4-(2-chloro-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine
• 英文别名: 2-chloro-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidine
• CAS: 35265-88-4
• 化学式: C₁₁H₁₂ClN₃OS
• 分子量: 269.755
• InChiKey: OYYSLCSAIRASKS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  407.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.412±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  66.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 储存条件：
  2-8°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 potassium phosphate 、 异丙基氯化镁 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 原甲酸三甲酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 丙醇 、 水 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮
  参考文献：
  名称：

  实用，无保护基的PI3K / mTOR抑制剂的合成。

  摘要：

  我们报告了一种实用且无保护基团的合成方法，可生产多千克量的PI3K / mTOR抑制剂GDC-0980。该路线采用金属化/甲酰化和还原胺化，然后进行金属催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联。经由三芳基镁酸酯中间体进行金属化，从而允许在非低温条件下进行甲酰化。在还原胺化反应中，使用2-Picoline·BH 3代替Na（OAc）3 BH并消除了分子筛的使用。简明的一步法合成了哌嗪与（S）的选择性单酰胺化反应。）-乳酸生产哌嗪乳酰胺原料。硼酸是由2-氨基-5-溴嘧啶按一步和无保护基团的方法生产的。在1-丙醇和水中的最终结晶以四个步骤提供了API，总产率为59％，HPLC纯度为> 99％。

  DOI：

  10.1021/op500366s
• 作为产物：
  描述：

  7-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮 在 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-氯-7-甲基-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  发现新型和有效的PARP / PI3K双重抑制剂来治疗癌症

  摘要：

  PARP抑制剂在具有BRCA突变的癌症中取得了巨大的成功，但是只有一小部分患者携带BRCA突变，这导致其适应症范围狭窄。最近，越来越多的证据表明，PARP和PI3K抑制剂的组合可能在各种癌症中引起意想不到的协同作用，甚至包括BRCA熟练的癌症。在这项工作中，设计，合成和评估了一系列PARP / PI3K双重抑制剂的生物活性。发现化合物9a和23a对PARP-1（9a：IC 50  = 1.57 nM，23a：IC 50  = 0.91 nM）和PI3Kα（9a：IC50  = 2.0 nM，23a：IC 50  = 1.5 nM），并显示出对BRCA缺乏（HCT-116，HCC-1937）和BRCA充分（SW620，MDA-MB-231 / 468）肿瘤细胞的有希望的抗增殖活性。图9a和23a在MDA-MB-468异种移植小鼠模型中也表现出相当大的体内抗肿瘤功效，TGI值分别为56.39％和48

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113357

文献信息

• [EN] DUAL KINASE-BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DOUBLES DE KINASE-BROMODOMAINE
  申请人：UNIV MONASH

  公开号：WO2021243421A1

  公开（公告）日：2021-12-09

  Provided herein are compounds of Formula (I) that are dual inhibitors of kinases and bromo-domain proteins. The disclosure also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds, methods for using such compounds in the treatment of cancers, particularly, the treatment of multiple myeloma cancers, and to related uses.

  提供的是公式(I)的化合物，它们是激酶和溴结构域蛋白的双重抑制剂。本公开还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗癌症的方法，特别是治疗多发性骨髓瘤癌症的方法，以及相关的用途。
• Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US09335320B2

  公开（公告）日：2016-05-10

  Combinations of PI3K inhibitor compounds having Formula I and chemotherapeutic agents, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for treating hematopoietic malignancies. Methods of using such combinations for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed

  具有化学式I的PI3K抑制剂化合物与化疗药物的组合，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及其药用可接受的盐，可用于治疗造血恶性肿瘤。公开了使用这种组合物对哺乳动物细胞中的这些疾病进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗的方法，或相关的病理条件。
• PROCESS FOR MAKING THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140100366A1

  公开（公告）日：2014-04-10

  Process methods for making the dual mTOR/PI3K inhibitor GDC-0980, named as (S)-1-(4-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-hydroxypropan-1-one, having the structure: and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  制备双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980的工艺方法，化学名称为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉基噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙酮-1-酮，具有以下结构和立体异构体、几何异构体、互变异构体和其药用可接受盐。
• Discovery of a Potent, Selective, and Orally Available Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitor (GDC-0980) for the Treatment of Cancer
  作者：Daniel P. Sutherlin、Linda Bao、Megan Berry、Georgette Castanedo、Irina Chuckowree、Jenna Dotson、Adrian Folks、Lori Friedman、Richard Goldsmith、Janet Gunzner、Timothy Heffron、John Lesnick、Cristina Lewis、Simon Mathieu、Jeremy Murray、Jim Nonomiya、Jodie Pang、Niel Pegg、Wei Wei Prior、Lionel Rouge、Laurent Salphati、Deepak Sampath、Qingping Tian、Vickie Tsui、Nan Chi Wan、Shumei Wang、BinQing Wei、Christian Wiesmann、Ping Wu、Bing-Yan Zhu、Alan Olivero

  DOI：10.1021/jm2009327

  日期：2011.11.10

  The discovery of 2 (GDC-0980), a class I PI3K and mTOR kinase inhibitor for oncology indications, is described. mTOR inhibition was added to the class I PI3K inhibitor 1 (GDC-0941) scaffold primarily through the substitution of the indazole in 1 for a 2-aminopyrimidine. This substitution also increased the microsomal stability and the free fraction of compounds as evidenced through a pairwise comparison

  描述了发现2（GDC-0980），I类PI3K和mTOR激酶抑制剂的肿瘤学适应症。mTOR抑制作用主要是通过将1中的吲唑替换为2-氨基嘧啶而添加到I类PI3K抑制剂1（GDC-0941）支架上。这种取代也增加了化合物的微粒体稳定性和游离分数，这通过对另外相同的分子进行成对比较来证明。详细强调的是先进化合物4的类似物，旨在改善溶解度，导致2。该化合物对具有IC 50的PI3K I类同工型均有效PI3Kα，β，δ和γ分别为5、27、7和14 nM的s抑制mTOR，K i为17 nM，但与包括PIKK家族中的其他激酶在内的大量激酶相比具有很高的选择性。基于细胞效力，小鼠中的低清除率和高游离分数，当口服剂量低至1 mg / kg时，2在小鼠异种移植物中显示出显着的功效，目前正处于癌症的I期临床试验中。
• COMBINATIONS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF HEMATOPOIETIC MALIGNANCIES
  申请人：Ebens, JR. Allen J.

  公开号：US20100233164A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  Combinations of PI3K inhibitor compounds having Formula I and chemotherapeutic agents, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for treating hematopoietic malignancies. Methods of using such combinations for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  具有I式的PI3K抑制剂化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢产物和药学上可接受的盐的组合物，可用于治疗造血恶性肿瘤。本文披露了使用这种组合物在哺乳动物细胞中进行体外、体内和原位诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。