替扎尼定 | 51322-75-9

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 胃肠解痉药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻二唑类
• 中文名称: 替扎尼定
• 中文别名: 5-氯-4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺
• 英文名称: tizanidine
• 英文别名: 5-chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine
• CAS: 51322-75-9
• 化学式: C₉H₈ClN₅S
• mdl: MFCD00865192
• 分子量: 253.715
• InChiKey: XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  221-223°
• 沸点：
  391.2±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.82±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O: 29 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  149.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  2488.3

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.222
• 拓扑面积：
  90.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

大约95%的摄入剂量的替扎尼定会被代谢。参与替扎尼定肝脏代谢的主要酶是CYP1A2。

About 95% of the ingested dose of tizanidine is metabolized. The main enzyme involved in the hepatic metabolism of tizanidine is CYP1A2.

来源:DrugBank

代谢

替扎尼定已知的人体代谢物包括2-[(5-氯-2,1,3-苯并噻二唑-4-基)氨基]-4,5-二氢-1H-咪唑-4-醇。

Tizanidine has known human metabolites that include 2-[(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)amino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-4-ol.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

消除途径：大约95%的给药剂量被代谢。 半衰期：2.5小时

Route of Elimination: Approximately 95% of an administered dose is metabolized. Half Life: 2.5 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

盐酸替扎尼定通过在α2-肾上腺素受体位点上的激动剂作用，增加运动神经元的突触前抑制，从而减少痉挛。

Tizanidine reduces spasticity by increasing presynaptic inhibition of motor neurons through agonist action at a2-adrenergic receptor sites.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

短时无症状的血清ALT升高超过正常上限3倍的情况，在接受替扎尼定的患者中约占5%，而安慰剂组仅为0.4%。在关于替扎尼定的综述文章中提到了严重肝毒性、急性肝衰竭和死亡的报告，但已发表的个案报告很少。在这些报告中，黄疸发作的潜伏期从2周到14周不等，酶升高既有胆汁淤积性也有肝细胞性（案例1）。免疫过敏和自身免疫特征未被提及。在1到2个月后恢复完全。

Transient and asymptomatic elevations in serum ALT greater than 3 times the upper limit of normal occur in ~5% of patients taking tizanidine compared to 0.4% of subjects on placebo. Reports of severe hepatotoxicity, acute liver failure and death have been mentioned in review articles on tizanidine, but few case reports have been published. In these reports, the latency to onset of jaundice has ranged from 2 to 14 weeks and the enzyme elevations have been both cholestatic and hepatocellular (Case 1). Immunoallergic and autoimmune features have not been mentioned. Recovery was complete after 1 to 2 months.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：替扎尼定

Compound:tizanidine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

这种药物经历了显著的首过代谢。口服剂量后，替扎尼定大部分被吸收。替扎尼定的绝对口服生物利用度测量约为40%。**食物对吸收的影响** 食物已被证明能增加片剂和胶囊的吸收。与片剂相比，胶囊的吸收增加（约30%）明显高于胶囊（约10%）。当胶囊和片剂与食物一起服用时，从胶囊吸收的量是从片剂吸收的约80%。因此，建议与食物一起服用这种药物，以增加吸收，尤其是片剂形式。

This drug undergoes significant first-pass metabolism. After the administration of an oral dose, tizanidine is mostly absorbed. The absolute oral bioavailability of tizanidine is measured to be about 40%. **Effect of food on absorption** Food has been shown to increase absorption for both the tablets and capsules. The increase in absorption with the tablet (about 30%) was noticeably higher than the capsule (~10%). When the capsule and tablet were administered with food, the amount absorbed from the capsule was about 80% of the amount absorbed from the tablet. It is therefore advisable to take this drug with food for increased absorption, especially in tablet form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

这种药物主要通过肾脏排出。

This drug is mainly eliminated by the kidney.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

广泛分布于全身。平均稳态分布体积为2.4 L/kg。

Extensively distributed throughout the body. The average steady-state volume of distribution is 2.4 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

关于肾脏功能损害的注意事项：在肾功能不全（肌酐清除率小于25 mL/min）的老年患者中，发现替扎尼定的清除率比健康的老年受试者降低了超过50%；这可能会导致临床效果持续的时间更长。这种药物在肾功能损害患者中使用时应谨慎。

**A note on renal impairment** Tizanidine clearance is found to be decreased by more than 50% in elderly patients with renal insufficiency (creatinine clearance < 25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. This drug should be used with caution in patients with renal impairment.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  DK9910000
• 海关编码：
  2934999090
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

替扎尼定概述

替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，其结构与可乐定相似。1987年在芬兰首次上市。它主要作为中枢性骨骼肌松弛药用于临床治疗。主要用于缓解疼痛性肌痉挛，如颈腰综合征、斜颈和术后疼痛（椎间盘突出、髋关节炎），以及源于神经障碍的强直状态（多发性硬化症、慢性脊髓病、脑血管意外等）。

药理

替扎尼定通过选择性减少中间神经元释放兴奋性氨基酸，抑制与肌过度紧张相关的多突触机制。该药物不会影响神经肌肉传递，且具有良好的耐受性。它对急性疼痛性肌痉挛及源于脊髓和大脑的慢性强直状态均有效。能够减少被动运动的阻力、减轻痉挛和阵挛，并增进随意运动强度。

用途

替扎尼定用于降低脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等引起的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。

药物相互作用

1. 替扎尼定及其代谢产物不影响人肝微粒体细胞色素P450同工酶对其他药物的代谢。
2. 替扎尼定会使对乙酰氨基酚的达峰时间推迟约16分钟，但扑热息痛对替扎尼定的药动学参数没有影响。
3. 乙醇可使替扎尼定的曲线下面积增加约20%，最大峰浓度增加15%，且其不良反应也会增加。两者中枢神经系统抑制作用有叠加效应。
4. 同时服用口服避孕药会使盐酸替扎尼定的清除率下降50%。
5. 与降压药、利尿药合用，可能导致低血压及心动过缓。
6. 禁止同时使用氟伏沙明或环丙沙星（细胞色素氧化酶CYP1A2抑制剂）和替扎尼定。临床研究表明，两者合用时药物代谢动力学参数升高，清除率下降，可能引起严重不良事件。

注意事项

1. 以下患者慎用：肝功能障碍患者、肾功能不全患者。
2. 使用初期可能出现急剧的血压下降。
3. 药物使用期间可能导致反射运动能力降低和困倦。因此服药期间不宜从事驾驶或操作机械等工作。
4. 不同剂型的替扎尼定其药物代谢动力学存在差异，食物对其也有复杂的影响。

不良反应

用于治疗疼痛性肌痉挛的小剂量时，常见轻微的一过性嗜睡、疲劳、头晕、口干、恶心和血压轻微下降等。在治疗痉挛性麻痹时因剂量较大，上述不良反应更为明显，但通常无需停药。

用法用量

1. 治疗疼痛性痉挛：每次2mg，每日3次。
2. 中枢性肌强直：初始剂量不超过6mg/日，并分3次服用。每隔半周或一周逐渐增加至2～4mg，每日总量不能超过36mg。

禁忌

对本药过敏者禁用。

以上内容由Chemicalbook的侍艳编辑整理（2015-12-02）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替扎尼定 以94的产率得到盐酸替扎尼定
  参考文献：
  名称：

  制备盐酸替扎尼定的绿色新工艺

  摘要：

  本发明涉及一种医药原料药盐酸替扎尼定的制备新工艺。该工艺以4-氯-2-硝基苯胺为原料，经过催化加氢还原、环合、硝化、催化加氢还原、缩合、成盐六步得到盐酸替扎尼定。该工艺不仅后处理简单、易操作，且极大地降低了对环境的污染和对设备的腐蚀，降低了生产成本，更加适合工业化生产。

  公开号：

  CN102140095A
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑 在 水 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 替扎尼定
  参考文献：
  名称：

  咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

  公开号：

  CN110563715A

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE, COMPOSITIONS ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2013181135A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The disclosure relates to quinazoline derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to inhibitors of NADPH-oxidases (Nox enzymes) and/or myeloperoxidase.

  该披露涉及喹唑啉衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施例中，该披露涉及NADPH-氧化酶（Nox酶）和/或髓过氧化物酶的抑制剂。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] CHEMOKING RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE CHIMIOKINES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2013010453A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  Disclosed herein are chemokine receptor antagonists of formula (I) wherein G1, X1, X2, and X3 are as defined in the specification. Compositions comprising such compounds; and methods for treating conditions and disorders using such compounds and compositions are also described.

  本文揭示了化学受体拮抗剂的化学式(I)，其中G1、X1、X2和X3如规范中所定义。还描述了包含这种化合物的组合物；以及使用这种化合物和组合物治疗疾病和疾病的方法。