我们已经合成了一系列经由9位与中性柔性烷基链,带电柔性
多胺链和半刚性带电含
哌嗪的双(9-
氨基ac啶-4-甲酰胺)连接。羧酰胺侧链包含N,N-二甲基
氨基乙基和乙基吗啉代基团。这些化合物设计为通过穿线方式双插入DNA,在这种方式中,侧链旨在与主沟中
鸟嘌呤的O6 / N7原子形成氢键接触,连接子位于次沟中。通过这种方式,我们预计它们将与DNA缓慢解离,并且由于模板抑制转录而具有细胞毒性。二聚体以26至46度的螺旋展开角去除并逆转了封闭的环状DNA的超螺旋,证实了在所有情况下的双功能嵌入,并且代表性成员的DNA复合物的解离速度比简单的
氨基slowly啶要慢许多数量级。确定了对人类白血病CCRF-C
EM细胞的细胞毒性,最具活性的药物的IC(50)值为35-50 nM,范围超过20倍,而二甲基
氨基乙基和乙基吗啉代系列在本质上都没有毒性。与已建立的转录
抑制剂一样,吗啉代系列(除一个例外)对随机划分的CC