5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯 | 109882-25-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯
• 中文别名: 5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲基酯
• 英文名称: bendamustine methyl ester
• 英文别名: 5-[Bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazole-2-butanoic Acid Methyl Ester；methyl 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoate
• CAS: 109882-25-9
• 化学式: C₁₇H₂₃Cl₂N₃O₂
• 分子量: 372.295
• InChiKey: CFNXGULFAQAFAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  60-63 °C (decomp)
• 沸点：
  536.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  47.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯 在 盐酸 作用下， 反应 4.0h， 以76%的产率得到盐酸苯达莫司汀
  参考文献：
  名称：

  发现一条新颖，高效且可扩展的盐酸班达莫司汀路线：Treanda中的API

  摘要：

  公开了工艺研究和开发活动，该活动导致开发一条新的有效途径来生产盐酸苯达莫司汀1，这是Treanda中的活性成分，一种用于血液癌症的治疗方法。该新方法的两个关键特征包括一锅加氢/脱水序列以构建苯并咪唑部分，以及使用氯乙酸和硼烷的新型还原性烷基化以安装双氯乙基侧链。在当前的商业流程中，合成步骤的数量已从八步大幅减少至五步。总产率从12％提高到了45％。此外，这种新方法消除了氯仿，环氧乙烷和硫化钠。已经成功证明了该新路线的放大规模，可制备千克量的苯达莫司汀盐酸盐。

  DOI：

  10.1021/op200176f
• 作为产物：
  描述：

  盐酸苯达莫司汀 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  Werner; Letsch; Ihn, Pharmazie, 1987, vol. 42, # 4, p. 272 - 273

  摘要：

  DOI：

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED

  公开号：US20140121383A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  The present invention relates to an improved process for the synthesis of bendamustine, in particular, bendamustine hydrochloride of the formula (VI) and its intermediate 1-Methyl-5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1H-benzimidazol-2-yl]lithium butanoate of formula (V), both having a purity of ≧99%, which is simple, convenient, economical, does not use hazardous chemicals and industrially viable.

  本发明涉及一种改进的苯达莫司汀合成工艺，特别是苯达莫司汀盐酸盐（化学式（VI））及其中间体1-甲基-5-[双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]锂丁酸酯（化学式（V）），两者纯度≧99%，该工艺简单、方便、经济，不使用危险化学品且具有工业可行性。
• [EN] BENDAMUSTINE DERIVATIVES AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENDAMUSTINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2014075035A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention is directed to bendamustine esters and bendamustine amides and their use for the treatment of cancer: (I) wherein R1 is C6-C24alkyl or polyethylene glycol; and (II) wherein R2 is C1-C24alkylene; and R3 is-COOC1-3alkyl; or R2-R3 is C1-C24alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

  本发明涉及苯达莫司汀酯和苯达莫司汀酰胺及其在治疗癌症中的应用：(I)其中R1为C6-C24烷基或聚乙二醇；和(II)其中R2为C1-C24亚烷基；和R3为-COOC1-3烷基；或R2-R3为C1-C24烷基；或其药用可接受的盐形式。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE
  申请人：Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG

  公开号：US20140031560A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  The present invention relates to a method for preparation of alkyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]butanoate (7) from 2-fluoro-5-nitroaniline, comprising the steps of: (a) conversion of 2-fluoro-5-nitroaniline to 5-(2-fluoro-5-nitroanilino)-5-oxopentanoic acid (1) using glutaric anhydride, conversion of compound (1) to methylammonium 5-[2-(methylamino)-5-nitroanilino]-5-oxopentanoate (2) using methylamine; conversion of compound (2) to 5-[2-(methylamino)-5-nitroanilino]-5-oxopentanoic acid (3) and condensation of compound (3) to 4-(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)butanoic acid (4); (b) esterification of the product (4) of step a) to alkyl 4-(1-methyl-5-nitro1H-benzimidazol-2-yl)butanoate (5); (c) reduction of the product of step b) to alkyl 4-(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)butanoate (6), and (d) conversion of the product of step c) to alkyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]butanoate (7)

  该发明涉及一种从2-氟-5-硝基苯胺制备烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）的方法，包括以下步骤：（a）将2-氟-5-硝基苯胺转化为5-(2-氟-5-硝基苯胺基)-5-氧代戊酸（1），使用戊二酸酐，将化合物（1）转化为甲胺基5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸酯（2），使用甲胺；将化合物（2）转化为5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸（3），并将化合物（3）缩合为4-(1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸（4）；（b）酯化步骤a）的产物（4）为烷基4-(1-甲基-5-硝基1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（5）；（c）还原步骤b）的产物为烷基4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（6），以及（d）将步骤c）的产物转化为烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）。
• Improved Continuous Flow Processing: Benzimidazole Ring Formation via Catalytic Hydrogenation of an Aromatic Nitro Compound
  作者：Jian Chen、Katrin Przyuski、Renee Roemmele、Roger P. Bakale

  DOI：10.1021/op400179f

  日期：2014.11.21

  reactor. Because of safety concerns and a site limitation on hydrogenation at scale, a continuous flow hydrogenation for the reaction was investigated at lab scale using the commercially available H-Cube. The process was then scaled successfully, generating kilogram quantities on the H-Cube Midi. This flow process eliminated the safety concerns about the use of hydrogen gas and pyrophoric catalysts and also

  在开发苯达莫司汀盐酸盐的新路线时，即在Treanda的API中，关键的苯并咪唑中间体5是通过使用间歇反应器对芳族硝基化合物进行催化多相加氢而生成的。由于安全性考虑和大规模加氢的位置限制，因此使用市售H-Cube在实验室规模下研究了该反应的连续流动氢化。然后成功地扩展了该过程，在H-Cube Midi上产生了千克量。这种流动过程消除了对使用氢气和发火催化剂的安全隐患，并且还显示出与分批处理相比时空产率提高了1200倍。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE BENDAMUSTINE
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2010042568A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  New methods for the preparation of bendamustine, and the pharmaceutical salts thereof, are described. Novel compounds useful for the preparation of bendamustine are also described.

  本文描述了制备苯达莫司汀及其药物盐的新方法。同时也描述了用于制备苯达莫司汀的新型化合物。