3,3’-(2,4-二氨基-6,7-蝶啶二基)二苯酚 | 677297-51-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 3,3’-(2,4-二氨基-6,7-蝶啶二基)二苯酚
• 中文别名: 3,3'-(2,4-二氨基-6,7-蝶啶二基)二苯酚；银杏苦内酯B
• 英文名称: TG100-115
• 英文别名: TG100115；3-[2,4-diamino-6-(3-hydroxyphenyl)pteridin-7-yl]phenol；6,7-bis-(3-hydroxyphenyl)-pteridine-2,4-diamine；6,7-Bis(3-hydroxyphenyl)pteridine-2,4-diamine；3-[2,4-diamino-7-(3-hydroxyphenyl)pteridin-6-yl]phenol
• CAS: 677297-51-7
• 化学式: C₁₈H₁₄N₆O₂
• 分子量: 346.348
• InChiKey: UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  699.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.516±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥3.46 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

TG100-115是一种PI3Kγ/δ抑制剂，IC50为83 nM/235 nM，对PI3Kα/β几乎没有抑制效果。其临床试验阶段为Phase 1/2。

体外研究

TG100-115在抑制PI3Kγ和PI3Kδ时，IC50分别为83 nM和235 nM；而对PI3Kα和PI3Kβ的抑制效果不明显，IC50值分别为1.2 μM和1.3 μM。在浓度为10 μM的情况下，TG100-115作用于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，未表现出对细胞增殖或由VEGF刺激引起的ERK磷酸化的影响；然而，它能有效阻断其他由VEGF信号通路介导的反应，如VE-钙粘蛋白的磷酸化。进一步研究显示，在相同浓度下，TG100-115还抑制了VEGF诱导的VE钙粘蛋白的整体水平提高，并且能够抑制VEGF调节下的mTOR和p70S6激酶的磷酸化，这些激酶都位于PI3K下游。此外，125 nM至10 μM范围内的TG100-115也表现出对FGF刺激下Akt磷酸化的抑制作用。

体内研究

TG100-115在不同剂量（1-5 mg/kg）应用于Miles实验模型中，显著降低了大鼠的水肿和炎症。该药物在啮齿目动物和猪的心肌梗塞模型中的应用表明，其能够提供有效的心脏保护作用，限制了梗死进一步发展并保持心肌功能。另外，在小鼠模型中使用5 mg/kg剂量时，TG100-115显著降低了与Sema3A或VEGF相关的血管通透性，这表明这两种因子可能依赖于PI3Kγ/δ来诱导血管通透性。此外，该药物在哮喘模型的应用下明显减少了肺部嗜酸性粒细胞增多症，并抑制了白细胞介素13和粘蛋白的积累。

特征

TG100-115是一种有效的双重选择性PI3Kγ/δ抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,3’-(2,4-二氨基-6,7-蝶啶二基)二苯酚 在 Amberlite (Cl-) resin 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以81%的产率得到6,7-bis(3-hydroxyphenyl)-pteridine-2,4-diamine dihydrochloride salt
  参考文献：
  名称：

  Kinase inhibitors and methods of use thereof

  摘要：

  提供了用于治疗与血管稳态受损相关的疾病的组合物和方法。发明方法和组合物可用于治疗多种疾病，包括中风、心肌梗死、癌症、缺血/再灌注损伤、类风湿关节炎等自身免疫疾病、眼部疾病如葡萄膜炎、视网膜病变或黄斑变性、黄斑水肿或其他玻璃体视网膜疾病、自身免疫疾病、血管渗漏综合征、水肿或涉及白细胞活化的疾病、移植排斥反应、呼吸道疾病如哮喘、成人或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、慢性阻塞性肺疾病等。

  公开号：

  US20070259876A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5,6-四氨基嘧啶 、 3,3-二羟基苄基 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以93.3%的产率得到3,3’-(2,4-二氨基-6,7-蝶啶二基)二苯酚
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 3,3‘-(2,4-Diaminopteridine-6,7-diyl)diphenol as an Isozyme-Selective Inhibitor of PI3K for the Treatment of Ischemia Reperfusion Injury Associated with Myocardial Infarction

  摘要：

  In studies aimed toward identifying effective and safe inhibitors of kinase signaling cascades that underlie ischemia/reperfusion (I/R) injury, we synthesized a series of pteridines and pyridopyrazines. The design strategy was inspired by the examination of naturally occurring PI3K inhibitors such as wortmannin and quercetin, and building a pharmacophore-based model used for optimization. Structural modifications led to hybrid molecules which incorporated aminopyrimidine and aminopyridine moieties with ATP mimetic characteristics into the pharmacophore motifs to modulate kinase affinity and selectivity. Elaborations involving substitutions of the 2 and 4 positions of the pyrimidine or pyridine ring and the 6 and 7 positions of the central pyrazine ring resulted in in vivo activity profiles which identified potent inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) induced vascular leakage. Pathway analysis identified a diaminopteridine-diphenol as a potent and selective phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor. The structure -activity relationship studies of various analogues of diaminopteridine-diphenol-based on biochemical assays resulted in potent inhibitors of PI3K.

  DOI：

  10.1021/jm051056c

文献信息

• Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20150342951A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The invention relates to new uses of PI3K inhibitors, wherein said inhibitors have an inhibitory action on the PI3K isoform delta for the treatment of immunopathology in a subject suffering from a disease or disorder selected from malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis and/or neurocysticercosis, via functional inhibition of TLR9 of the infected subject.

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF PI3K-GAMMA MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR PI3K-GAMMA
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015143012A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和状况的治疗方法，包括PI3激酶活性的化合物、药物组合物和治疗方法。
• Vasculostatic agents and methods of use thereof
  申请人：Wrasidlo Wolfgang

  公开号：US20050282814A1

  公开（公告）日：2005-12-22

  Compositions and methods and are provided for treating disorders associated with compromised vasculostasis. Invention methods and compositions are useful for treating a variety of disorders including for example, stroke, myocardial infarction, cancer, ischemia/reperfusion injury, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, eye diseases such as retinopathies or macular degeneration or other vitreoretinal diseases, inflammatory diseases, vascular leakage syndrome, edema, transplant rejection, adult/acute respiratory distress syndrome (ARDS), and the like.

  提供了用于治疗与血管稳态受损相关的疾病的组合物和方法。发明的方法和组合物可用于治疗各种疾病，包括中风、心肌梗死、癌症、缺血/再灌注损伤、类风湿性关节炎等自身免疫疾病、眼部疾病如视网膜病变或黄斑变性或其他玻璃体视网膜疾病、炎症性疾病、血管渗漏综合征、水肿、移植排斥反应、成人/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。
• [EN] CDK4/6 INHIBITORS AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE CDK4/6 ET LEUR UTILISATION
  申请人：BEIJING XUANYI PHARMASCIENCES CO LTD

  公开号：WO2019035008A1

  公开（公告）日：2019-02-21

  The present disclosure relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a stereoisomer, or tautomer thereof, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (A) or formula (B), and any subgenera thereof, and use of said compounds and compositions thereof, wherein R1, R2, R3a, R3b, R5, R6, X1, X2, Y and n are described herein.

  本公开涉及式(I)的化合物，或其药用可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，包括化合物(A)或化合物(B)的药物组合物，以及所述化合物和组合物的使用，其中R1、R2、R3a、R3b、R5、R6、X1、X2、Y和n如本文所述。
• [EN] PHARMACEUTICALLY USEFUL HETEROCYCLE-SUBSTITUTED LACTAMS<br/>[FR] LACTAMES SUBSTITUÉS PAR HÉTÉROCYCLE PHARMACEUTIQUEMENT UTILES
  申请人：CYLENE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011031979A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  The invention provides compounds that inhibit CK2 and/or Pim kinases and compositions containing such compounds. These compounds and compositions are useful for treating proliferative disorders such as cancer, as well as other kinase-associated conditions including inflammation, pain, infections, and certain immunological disorders.

  这项发明提供了抑制CK2和/或Pim激酶的化合物和含有这些化合物的组合物。这些化合物和组合物可用于治疗癌症等增殖性疾病，以及其他与激酶相关的疾病，包括炎症、疼痛、感染和某些免疫性疾病。