etoposide ortho-quinone | 105016-65-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 萘并呋喃类
• 英文名称: etoposide ortho-quinone
• 英文别名: Etoposide 3',4'-Quinone；5-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-3-methoxycyclohexa-3,5-diene-1,2-dione
• CAS: 105016-65-7
• 化学式: C₂₈H₂₈O₁₃
• 分子量: 572.523
• InChiKey: SBLYXIKLMHGUJZ-FMEAWWTOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >200°C (dec.)
• 沸点：
  820.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

用途：依托泊苷前体自由基，被认为能失活φX174 DNA。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  etoposide ortho-quinone 在 sodium tetrahydroborate 、 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 0.17h， 以60%的产率得到3'-demethyletoposide
  参考文献：
  名称：

  HL60细胞中髓过氧化物酶催化的依托泊苷代谢成醌和谷胱甘肽加合物。

  摘要：

  依托泊苷是一种广泛使用的抗肿瘤药，在治疗儿童白血病和其他恶性肿瘤方面取得了巨大的成功。不幸的是，它的使用与继发性急性骨髓性白血病发展的风险增加有关，后者涉及11q23染色体带中MLL基因的易位。先前的研究表明，依托泊苷的苯氧基自由基可以由髓过氧化物酶（MPO）产生，髓过氧化物酶是一种在髓样祖细胞中普遍存在的酶，可引起骨髓性白血病。该自由基的歧化导致形成氧化还原活性的依托泊苷邻醌醌代谢产物。我们假设依托泊苷原醌可能因此在髓样祖细胞中形成，并且可能是与治疗有关的继发性白血病发展的一个原因。依托泊苷原醌是一种固有的不稳定化合物，在水性介质中容易与谷胱甘肽反应，而无需谷胱甘肽S-转移酶的催化辅助。我们寻找其谷胱甘肽加合物的存在作为细胞中依托泊苷邻醌的指示剂。在存在和不存在MPO共同底物过氧化氢的情况下，用依托泊苷处理表达MPO的人骨髓性白血病HL60细胞0.5小时。通过LC-ESI-离子阱-MS和MS

  DOI：

  10.1021/tx0600595
• 作为产物：
  描述：

  依托泊苷 在 sodium periodate 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 110.0h， 生成 etoposide ortho-quinone
  参考文献：
  名称：

  Simultaneous determination of etoposide and its catechol metabolite in the plasma of pediatric patients by liquid chromatography/tandem mass spectrometry

  摘要：

  抗癌药物依托泊苷（etoposide）作为一种治疗并发症，与带有 MLL 基因易位和其他易位的白血病有关。细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)可将依托泊苷转化为儿茶酚代谢物，其基因型会影响这种风险。为了进行药代动力学研究，进一步阐明其转移机制，我们开发并验证了一种液相色谱/电喷雾/串联质谱测定法，用于同时分析人体血浆中的依托泊苷及其儿茶酚代谢物。依托泊苷类似物替尼泊苷被用作内标。采用 YMC ODS-AQ 色谱柱进行液相色谱分析。使用少量血浆即可同时测定依托泊苷及其儿茶酚代谢物，因此该方法适用于儿科患者。人体血浆中依托泊苷和儿茶酚代谢物的检出限分别为200 ng ml-1 和10 ng ml-1，无蛋白血浆中依托泊苷和儿茶酚代谢物的检出限分别为25 ng ml-1 和2.5 ng ml-1。人体血浆中依托泊苷和儿茶酚代谢物的校准曲线范围分别为 0.2-100 µg ml-1 和 10-5000 ng ml-1，精密度和准确度均可接受。在无蛋白质的人体血浆中，依托泊苷和儿茶酚代谢物的精密度和准确度分别为 25-15000 纳克 ml-1 和 2.5-1500 纳克 ml-1。该方法的选择性和灵敏度足以同时定量检测接受依托泊苷化疗的小儿癌症患者血浆中依托泊苷及其邻苯二酚的总量和不含蛋白质的部分。我们还建立了一个药代动力学模型，以便将来在大量人群中进行研究。Copyright © 2001 John Wiley & Sons, Ltd. All Rights Reserved.

  DOI：

  10.1002/jms.173

文献信息

• Mechanism of electrooxidation of substituted phenols in aqueous solutions: Some podophyllotoxin derivatives as models
  作者：Peter Zuman、Joost J. M. Holthuis

  DOI：10.1002/recl.19881070602

  日期：——

  and teniposide (2) proved to be suitable models for oxidation of phenols, because radicals formed by the one-electron oxidation of their phenolates do not dimerize. Mechanism (1)-(6) indicates in which pH range the oxidation occurs in a single two-electron step and in which in two one-electron transfers. The phenolates are more easily oxidized than phenols. Due to a rapid formation of the phenolate

  依托泊苷（1）和替尼泊苷（2）被证明是酚氧化的合适模型，因为酚盐的单电子氧化形成的自由基不会二聚。机理（1）-（6）表明在哪个pH范围内氧化发生在单个的两个电子步骤中，在哪个pH范围内发生两个单电子转移。酚盐比酚更容易被氧化。由于酚酸根离子在电极表面迅速形成，因此即使在pH 3（比pK a值低约7个pH单位）的情况下，氧化也是优选的。在双电子氧化形成Phenoxenium离子消除CH 3 ö -离子和形式邻-quinones。
• The<i>Ortho</i>-Quinone Metabolite of the Anticancer Drug Etoposide (VP-16) Is a Potent Inhibitor of the Topoisomerase II/DNA Cleavable Complex
  作者：Tsvetan G. Gantchev、Darel J. Hunting

  DOI：10.1124/mol.53.3.422

  日期：1998.3.1

  Epipodophyllotoxin derivatives, such as etoposide (VP-16), constitute an important class of anticancer agents, the major cytotoxic effects of which are associated with trapping of the topoisomerase II/DNA cleavable complex and formation of protein-DNA cross-links and nicked DNA. VP-16, however, can be metabolized to several highly reactive products, including an ortho -quinone (VPQ). The inhibitory activity of VPQ against purified human topoisomerase II processing of supercoiled DNA was studied and compared with that of the parent compound, VP-16. Our results show that VPQ is a powerful inhibitor of topoisomerase II, which prevents DNA strand passage in the presence of ATP. As with VP-16, trapping of the cleavable complex is highly reversible upon removal of divalent ions, which indicating that VPQ alters the cleavage-reunion equilibrium of topoisomerase II and DNA mainly by noncovalent interactions, as does the parent compound. However, we observed several differences between the effects induced by VP-16 and VPQ, including a strong inhibition of the second DNA strand religation, which implies the involvement of additional (asymmetric) mode(s) of interactions of the VPQ, possibly by interference with ATP binding by the homodimeric enzyme, and/or involving covalent interactions. Reduced or oxidized glutathione prevented trapping of the topoisomerase/DNA cleavable complex by VPQ, but not by VP-16, probably by forming covalent adducts with the former.

  表鬼臼毒素衍生物（如依托泊苷（VP-16））是一类重要的抗癌剂，其主要细胞毒性作用与拓扑异构酶 II/DNA 可裂解复合物的捕获以及蛋白质-DNA 交联和缺口 DNA 的形成有关。然而，VP-16 可代谢为几种高活性产物，包括一种邻醌（VPQ）。我们研究了 VPQ 对纯化的人类拓扑异构酶 II 处理超螺旋 DNA 的抑制活性，并将其与母体化合物 VP-16 的抑制活性进行了比较。我们的研究结果表明，VPQ 是拓扑异构酶 II 的强力抑制剂，它能在 ATP 存在的情况下阻止 DNA 链通过。与 VP-16 一样，移除二价离子后，可裂解复合物的捕获是高度可逆的，这表明 VPQ 与母体化合物一样，主要通过非共价相互作用改变拓扑异构酶 II 和 DNA 的裂解-重合平衡。然而，我们观察到 VP-16 和 VPQ 诱导的效应之间存在一些差异，包括对 DNA 第二链重新连接的强烈抑制，这意味着 VPQ 参与了额外（不对称）的相互作用模式，可能是通过干扰同源二聚体酶的 ATP 结合，和/或涉及共价相互作用。还原或氧化的谷胱甘肽能阻止 VPQ 捕捉拓扑异构酶/DNA 可裂解复合物，但 VP-16 却不能，可能是通过与前者形成共价加合物。
• E-ring desoxy analogs of etoposide
  作者：Mark G. Saulnier、Dolatrai M. Vyas、David R. Langley、Terrence W. Doyle、William C. Rose、Alfred R. Crosswell、Byron H. Long

  DOI：10.1021/jm00127a002

  日期：1989.7