N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺 | 345627-80-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺
• 中文别名: 环巴胺；N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4；化合物SNS032；SNS-032,一种选择性CDK2抑制剂；N-(5-(((5-(叔丁基)恶唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；N-(5-((5-叔丁基噁唑-2-基)甲基硫基)噻唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；SNS-032(BMS-387032)抑制剂
• 英文名称: SNS-032
• 英文别名: BMS-387032；N-(5-(((5-(tert-butyl)oxazol-2-yl)methyl)thio)thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide；piperidine-4-carboxylic acid [5-(5-tert-butyl-oxazol-2-ylmethylsulfanyl)-thiazol-2-yl]-amide；N-(5-(((5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl)methyl)thio)-2-thiazolyl)-4-piperidinecarboxamide；N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxamide
• CAS: 345627-80-7
• 化学式: C₁₇H₂₄N₄O₂S₂
• 分子量: 380.535
• InChiKey: OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  171-173 °C
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  29349990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

SNS-032 (BMS-387032)最初被描述为选择性CDK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为48 nM，比作用于CDK1/CDK4的选择性分别高10和20倍。它也对CDK7/9敏感，IC50为62 nM/4 nM，但几乎不对CDK6产生抑制效果。SNS-032 (BMS-387032)可诱导凋亡，并且在Phase 1阶段表现出良好效果。

靶点

Target	Value
CDK9/CyclinT	4 nM
CDK2/CyclinA	38 nM
CDK2/CyclinE	48 nM
CDK7/CyclinH	62 nM
GSK-3α	230 nM

体外研究

SNS-032是一种新型有效的选择性CDK抑制剂，能够有效抑制Cdk2、Cdk7和Cdk9。无论患者的预后如何或治疗史有何不同，它都能有效地杀死慢性淋巴细胞性白血病细胞。与Flavopiridol和Roscovitine相比，在抑制RNA合成及诱导细胞凋亡方面更为有效。SNS-032是可逆的，能够重新激活RNA聚合酶II失活，导致Mcl-1再合成并促进细胞存活。它还能够抑制内皮细胞的三维毛细管网形成，并作用于人脐静脉内皮细胞（HUVECs），完全抑制U87MG细胞调节的毛细管形成。此外，SNS-032还能明显抑制VEGF的产生，从而抑制血管生成。临床前期研究表明，SNS-032可跨多种细胞系诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。它通过阻断CDKs 2和7来阻止细胞周期，并通过阻断CDKs 7和9来抑制转录。SNS-032的活性不受人类血清的影响。在分子水平上，SNS-032能够诱导RNA多聚酶II在serine 2和5位点去磷酸化，并且抑制CDK2、CDK9以及去磷酸化的CDK7的表达。

体内研究

SNS-032作用于肿瘤共培养模型时能够阻断肿瘤细胞诱导的VEGF分泌。与作用于实体瘤相比，其选择性更强且毒性较低。

特征

SNS-032是一种新一代CDK抑制剂，具有更高的选择性和更弱的毒性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 铁粉 、 氯化铵 、 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 1-(4-acrylamidobenzyl)-N-(5-(((5-(tert-butyl)oxazol-2-yl) methyl)thio)thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITORS OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 7 (CDK7)
  [FR] INHIBITEURS DE KINASE CYCLINE-DÉPENDANTE 7 (CDK7)

  摘要：

  本发明提供了如下所述的新化合物，例如式（I）的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物和其组合物。还提供了涉及这些化合物或组合物用于治疗或预防增生性疾病（例如癌症（例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤）、良性肿瘤、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫性疾病）的方法和试剂盒。使用本发明的化合物或组合物治疗患有增生性疾病的受试者可能抑制细胞周期依赖性激酶7（CDK7）的异常活性，从而诱导细胞凋亡和/或抑制受试者的转录。

  公开号：

  WO2015154022A1
• 作为产物：
  描述：

  4-[[5-[[(5-叔丁基恶唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]氨基甲酰]哌啶-1-羧酸叔丁酯 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 为溶剂， 反应 14.0h， 以13.3 g的产率得到N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  细胞周期蛋白依赖性激酶2的N-（环烷基氨基）酰基-2-氨基噻唑抑制剂。N-[5-[[[5-（1,1-二甲基乙基）-2-恶唑基]甲基]硫代] -2-噻唑基]- 4-哌啶甲酰胺（BMS-387032），一种高效且选择性的抗肿瘤药。

  摘要：

  发现具有含碱性胺的非芳香族酰基侧链的N-酰基-2-氨基噻唑是有效的，选择性的CDK2 / cycE抑制剂，在小鼠中表现出抗肿瘤活性。特别是化合物21 [N- [5-[[[5-（1,1-二甲基乙基）-2-恶唑基]甲基]硫代] -2-噻唑基] -4-哌啶基芳酰胺，BMS-387032]被确定为具有ATP竞争性和CDK2选择性的抑制剂，已被选作抗肿瘤药物进入1期人类临床试验。在无细胞酶分析中，21显示CDK2 / cycE IC（50）= 48 nM，选择性分别是CDK1 / cycB和CDK4 / cycD的10倍和20倍。在一组12种无关的激酶上也具有很高的选择性。在A2780细胞毒性实验中建立了抗增殖活性，其中21个显示IC（50）= 95 nM。代谢和药代动力学研究表明，21种在三种物种中的血浆半衰期为5-7小时，在小鼠（69％）和人（63％）血清中的蛋白结合率均较低。口服给予小鼠，大鼠

  DOI：

  10.1021/jm0305568

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] FUSED PYRIDINE, PYRIMIDINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS CELL CYCLE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS CONDENSÉS DE PYRIDINE, DE PYRIMIDINE ET DE TRIAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DU CYCLE CELLULAIRE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2009085185A1

  公开（公告）日：2009-07-09

  Compounds, pharmaceutical compositions and methods are provided that are useful in the treatment of CDK4-mediated disorders, such as cancer. The subject compounds are fused pyridine, pyrimide and triazine derivatives.

  提供了一种化合物、药物组合物和方法，用于治疗CDK4介导的疾病，如癌症。所述化合物是融合的吡啶、嘧啶和三嗪衍生物。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。