isoguanosine-5'-O-[(phosphonomethyl)phosphonic acid]

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷酸
• 英文名称: isoguanosine-5'-O-[(phosphonomethyl)phosphonic acid]
• 英文别名: PSB-12690；[[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-azanyl-2-oxidanylidene-3~{H}-purin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl]methylphosphonic acid；[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-oxo-1H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]methylphosphonic acid
• 化学式: C₁₁H₁₇N₅O₁₀P₂
• 分子量: 441.231
• InChiKey: ZFKXMQLZXNYUBT-KQYNXXCUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  237
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  鸟苷 在 磷酸三甲酯 、 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 二甲基十二/十四烷基叔胺 、 四乙基氯化铵 、 氨 、 sodium methylate 、 三乙基碳酸氢铵缓冲液 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基苯胺 、 sodium nitrite 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 isoguanosine-5'-O-[(phosphonomethyl)phosphonic acid]
  参考文献：
  名称：

  2位取代的α，β-亚甲基ADP衍生物：具有可变结合模式的强效竞争性Ecto-5'-核苷酸酶（CD73）抑制剂。

  摘要：

  CD73抑制剂是用于癌症（免疫）治疗的有前途的药物。在这里，我们介绍了合成，结构-活性关系，和竞争性CD73抑制剂α，β-亚甲基-ADP（AOPCP）取代2位的新型衍生物的共晶体结构。小极性或亲脂性残基增加了效力，2-碘-和2-氯腺苷-5'-O-[（膦酰基甲基）膦酸]（15、16）是对人CD73的Ki值为3-的最有效抑制剂6 nM。取决于2-取代基的大小和性质，通过X射线晶体学观察到可变的结合模式。取决于结合模式，发现了较大的物种差异，例如，2-哌嗪基-AOPCP（21）与人CD73相比，对大鼠CD73的效力低> 12倍。这项研究表明，只需将一个小的取代基引入AOPCP的2位即可实现高CD73抑制力，而无需额外的大体积N6-取代基。此外，它为竞争性CD73抑制剂的结合模式提供了宝贵的见解，为药物开发提供了极好的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01611

文献信息

• 2-Substituted α,β-Methylene-ADP Derivatives: Potent Competitive Ecto-5′-nucleotidase (CD73) Inhibitors with Variable Binding Modes
  作者：Sanjay Bhattarai、Jan Pippel、Emma Scaletti、Riham Idris、Marianne Freundlieb、Georg Rolshoven、Christian Renn、Sang-Yong Lee、Aliaa Abdelrahman、Herbert Zimmermann、Ali El-Tayeb、Christa E. Müller、Norbert Sträter

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01611

  日期：2020.3.26

  CD73 inhibitors are promising drugs for the (immuno)therapy of cancer. Here, we present the synthesis, structure-activity relationships, and cocrystal structures of novel derivatives of the competitive CD73 inhibitor α,β-methylene-ADP (AOPCP) substituted in the 2-position. Small polar or lipophilic residues increased potency, 2-iodo- and 2-chloro-adenosine-5'-O-[(phosphonomethyl)phosphonic acid] (15

  CD73抑制剂是用于癌症（免疫）治疗的有前途的药物。在这里，我们介绍了合成，结构-活性关系，和竞争性CD73抑制剂α，β-亚甲基-ADP（AOPCP）取代2位的新型衍生物的共晶体结构。小极性或亲脂性残基增加了效力，2-碘-和2-氯腺苷-5'-O-[（膦酰基甲基）膦酸]（15、16）是对人CD73的Ki值为3-的最有效抑制剂6 nM。取决于2-取代基的大小和性质，通过X射线晶体学观察到可变的结合模式。取决于结合模式，发现了较大的物种差异，例如，2-哌嗪基-AOPCP（21）与人CD73相比，对大鼠CD73的效力低> 12倍。这项研究表明，只需将一个小的取代基引入AOPCP的2位即可实现高CD73抑制力，而无需额外的大体积N6-取代基。此外，它为竞争性CD73抑制剂的结合模式提供了宝贵的见解，为药物开发提供了极好的基础。