3,6-二氯-4-环丁基哒嗪 | 107228-57-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 3,6-二氯-4-环丁基哒嗪
• 英文名称: 3,6-dichloro-4-cyclobutylpyridazine
• CAS: 107228-57-9
• 化学式: C₈H₈Cl₂N₂
• 分子量: 203.071
• InChiKey: BHWXGEUPWBHWGS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  322.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.395±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  25.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 储存条件：
  室温密封保存，并保持干燥。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,6-二氯-4-环丁基哒嗪 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 20.0~145.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 1.25h， 生成 5-cyclobutylpyridazin-3-amine
  参考文献：
  名称：

  NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND OR SALT THEREOF

  摘要：

  由式[1]表示的化合物（在该式中，Z表示N、CH或类似物；X表示NH或类似物；R表示杂环烷基或类似物；R2、R3和R4中的每一个表示氢原子、卤原子、烷氧基或类似物；R5表示杂环烷基或类似物）或其盐。

  公开号：

  US20150322063A1
• 作为产物：
  描述：

  3,6-二氯哒嗪 、 环丁基甲酸 在 ammonium peroxydisulfate 、 硫酸 、 silver nitrate 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 3,6-二氯-4-环丁基哒嗪
  参考文献：
  名称：

  发现吡咯并哒嗪作为新型DGAT1抑制剂

  摘要：

  发现了一种新的DGAT1抑制剂结构类别，并探索了结构与活性之间的关系。将原始铅分子的吡咯并三嗪核心更改为吡咯并哒嗪核心，从而提高了药效。进一步的探索导致对C7处丙基的优化，并发现C6处的酯可以被五元杂环取代。制备的类似物的DGAT1 IC 50值范围> 10μM至48 nM。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.08.066

文献信息

• Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
  申请人：Merck Sharp & Dohme Limited

  公开号：US06579875B1

  公开（公告）日：2003-06-17

  1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine derivatives, possessing a fluoro-substituted phenyl ring at the 3-position and a heteroaryl-alkoxy moiety at the 6-position, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the &agr;2 and/or &agr;3 subunit thereof, are useful in the treatment of anxiety and convulsions.

  在1,2,4-三唑并［4,3-b］吡嗪衍生物中，其在3位具有含氟取代的苯环，而在6位具有杂环烷氧基官能团，是选择性GABAA受体配体，特别是具有高亲和力的α2和/或α3亚基，对于治疗焦虑和抽搐非常有用。
• 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
  申请人：山东第一医科大学（山东省医学科学院）

  公开号：CN112645936B

  公开（公告）日：2022-03-01

  本发明提供一种取代的哒嗪酮类化合物及其用途，该取代的哒嗪酮类化合物如通式I所示化合物，或其药学上可接受盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。本发明的化合物可应用于制备预防和/或治疗与甲状腺激素功能异常相关的疾病的药物。该化合物具有更强的THβ选择性；具有更好的药代动力学参数，具有理想的化合物稳定性；选择性提高的同时，对THβ的激动活性也显著增强。
• [EN] ANTAGONISTS OF THE MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR M4<br/>[FR] ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR M4 D'ACÉTYLCHOLINE MUSCARINIQUE
  申请人：UNIV VANDERBILT

  公开号：WO2021119254A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  Disclosed herein are substituted hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole compounds, which may be useful as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 (mAChR M4). Also disclosed herein are methods of making the compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating disorders using the compounds and compositions.

  本文公开了取代的六氢-1H-环戊[c]吡咯化合物，这些化合物可能作为毒蕈碱乙酰胆碱受体M4（mAChR M4）的拮抗剂有用。本文还公开了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗疾病的方法。
• Combination therapy
  申请人：——

  公开号：US20040102360A1

  公开（公告）日：2004-05-27

  The present invention relates to methods of treating cancer using a combination of at least two Akt inhibitors or a compound which is an inhibitor of Akt and an inhibitor of a protein kinase, which methods comprise administering to a mammal, either sequentially in any order or simultaneously, amounts of at least two therapeutic agents selected from a group consisting of a compound(s) which are inhibitors of Akt and compound(s) which are inhibitors of protein kinases. The invention also relates to methods of preparing such compositions.

  本发明涉及使用至少两种Akt抑制剂的组合或一种同时是Akt抑制剂和蛋白激酶抑制剂的化合物来治疗癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用来自以下组合中选择的至少两种治疗剂的量，该组合包括Akt抑制剂和蛋白激酶抑制剂。该发明还涉及制备这种组合物的方法。
• MRK-409 (MK-0343), a GABA_A receptor subtype-selective partial agonist, is a non-sedating anxiolytic in preclinical species but causes sedation in humans
  作者：JR Atack、KA Wafford、LJ Street、GR Dawson、S Tye、K Van Laere、G Bormans、SM Sanabria-Bohórquez、I De Lepeleire、JN de Hoon、A Van Hecken、HD Burns、RM McKernan、MG Murphy、RJ Hargreaves

  DOI：10.1177/0269881109354927

  日期：2011.3

  MRK-409 binds to α1-, α2-, α3- and α5-containing human recombinant GABA_A receptors with comparable high affinity (0.21–0.40 nM). However, MRK-409 has greater agonist efficacy at the α3 compared with α1 subtypes (respective efficacies relative to the full agonist chlordiazepoxide of 0.45 and 0.18). This compound readily penetrates the brain in rats and occupies the benzodiazepine site of GABA_A receptors, measured using an in vivo [³H]flumazenil binding assay, with an Occ₅₀ of 2.2 mg/kg p.o. and a corresponding plasma EC₅₀ of 115 ng/mL. Behaviourally, the α3-preferring agonist efficacy profile of MRK-409 produced anxiolytic-like activity in rodent and primate unconditioned and conditioned models of anxiety with minimum effective doses corresponding to occupancies, depending on the particular model, ranging from ∼35% to 65% yet there were minimal overt signs of sedation at occupancies greater than 90%. In humans, however, safety and tolerability studies showed that there was pronounced sedation at a dose of 2 mg, resulting in a maximal tolerated dose of 1 mg. This 2 mg dose corresponded to a C_max plasma concentration of 28 ng/mL, which, based on the rodent plasma EC₅₀ for occupancy of 115 ng/mL, suggested that sedation in humans occurs at low levels of occupancy. This was confirmed in human positron emission tomography studies, in which [¹¹C]flumazenil uptake following a single dose of 1 mg MRK-409 was comparable to that of placebo, indicating that occupancy of GABA_A receptor benzodiazepine binding sites by MRK-409 was below the limits of detection (i.e. <10%). Taken together, these data show that MRK-409 causes sedation in humans at a dose (2 mg) corresponding to levels of occupancy considerably less than those predicted from rodent models to be required for anxiolytic efficacy (∼35–65%). Thus, the preclinical non-sedating anxiolytic profile of MRK-409 did not translate into humans and further development of this compound was halted.

  MRK-409与α1、α2、α3和α5人重组GABA_A受体结合的亲和力相当高（0.21-0.40 nM）。然而，与α1亚型相比，MRK-409在α3亚型上具有更高的激动剂效价（相对于全激动剂氯硝西泮的相对效价分别为0.45和0.18）。该化合物能够轻易穿透大鼠的大脑，并占据GABA_A受体的苯二氮卓位点，使用体内[³H]flumazenil结合测定，其Occ₅₀为2.2 mg/kg p.o.，相应的血浆EC₅₀为115 ng/mL。在行为上，MRK-409的α3优先的激动剂效价特点在啮齿动物和灵长类动物的无条件和条件的焦虑模型中产生了抗焦虑的活性，最小有效剂量对应的占据率取决于特定模型，范围从约35%到65%，但在占据率大于90%时几乎没有明显的嗜睡迹象。然而，在人体内，安全性和耐受性研究表明，在2 mg剂量下有明显的嗜睡现象，导致最大耐受剂量为1 mg。这个2 mg剂量对应的C_max血浆浓度为28 ng/mL，基于啮齿动物的血浆EC₅₀为115 ng/mL的占据率预测，表明在低水平的占据率下人体会出现嗜睡现象。这在人类正电子发射断层扫描研究中得到了证实，单次1 mg MRK-409剂量后[¹¹C]flumazenil摄取与安慰剂相当，表明MRK-409对GABA_A受体苯二氮卓结合位点的占据低于检测限（即＜10%）。综上所述，这些数据表明MRK-409在人体中引起嗜睡现象的剂量（2 mg）远低于啮齿动物模型预测的抗焦虑效应所需的占据率水平（约35-65%）。因此，MRK-409的临床前无嗜睡抗焦虑特点在人类中并没有得到转化，这一化合物的进一步开发被中止。