(4bS,8R,8aS,13bR)-7-(Cyclopropylmethyl)-11-(4-fluorophenyl)-8a-(3-phenylpropoxy)-6,7,8,8a,9,13b-hexahydro-5H-4,8-methanobenzofuro[3,2-h]pyrido[3,4-g]quinolin-1-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: (4bS,8R,8aS,13bR)-7-(Cyclopropylmethyl)-11-(4-fluorophenyl)-8a-(3-phenylpropoxy)-6,7,8,8a,9,13b-hexahydro-5H-4,8-methanobenzofuro[3,2-h]pyrido[3,4-g]quinolin-1-ol
• 英文别名: (1S,2S,10R,18R)-19-(cyclopropylmethyl)-6-(4-fluorophenyl)-2-(3-phenylpropoxy)-11-oxa-8,19-diazahexacyclo[10.9.1.01,10.02,18.04,9.016,22]docosa-4(9),5,7,12,14,16(22)-hexaen-13-ol
• 化学式: C₃₈H₃₇FN₂O₃
• 分子量: 588.722
• InChiKey: USWPMAVZJDCAQR-RJKGWOMYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.95
• 重原子数：
  44.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  54.82
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 ammonium acetate 、 三溴化硼 、 sodium hydride 作用下， 以 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 21.67h， 生成 (4bS,8R,8aS,13bR)-7-(Cyclopropylmethyl)-11-(4-fluorophenyl)-8a-(3-phenylpropoxy)-6,7,8,8a,9,13b-hexahydro-5H-4,8-methanobenzofuro[3,2-h]pyrido[3,4-g]quinolin-1-ol
  参考文献：
  名称：

  5'-Aryl-14-alkoxypyridomorphinans 的合成和构效关系：鉴定具有全身镇痛活性和减少阿片类药物副作用的 μ 阿片受体激动剂/δ 阿片受体拮抗剂配体。

  摘要：

  我们之前鉴定了一种吡啶吗啡喃 ( 6 , SRI-22138)，在吡啶的 5'-位具有 4-氯苯基取代基，在吗啡喃的 14-位具有 3-苯基丙氧基作为混合 μ 阿片受体 (MOR) 激动剂和 δ/κ 阿片受体 (DOR/KOR) 拮抗剂，具有强效镇痛活性并降低啮齿动物的耐受性和依赖性。该分子 5' 和 14 位的结构变化让我们深入了解了结合和功能活性的结构-活性关系。细微的结构变化产生了重大影响，特别是对化合物在 MOR 中作为激动剂发挥作用的能力。体内评估鉴定出化合物20(SRI-39067) 作为 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂，在小鼠甩尾试验中产生全身活性强效镇痛活性，与吗啡相比，耐受性、依赖性/戒断、奖赏责任和呼吸抑制降低。这些结果支持混合 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂配体可能作为新型阿片类镇痛剂出现并减少副作用的假设。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00503

文献信息

• Synthesis and Structure–Activity Relationships of 5′-Aryl-14-alkoxypyridomorphinans: Identification of a μ Opioid Receptor Agonist/δ Opioid Receptor Antagonist Ligand with Systemic Antinociceptive Activity and Diminished Opioid Side Effects
  作者：Rakesh H. Vekariya、Wei Lei、Abhisek Ray、Surendra K. Saini、Sixue Zhang、Gabriella Molnar、Deborah Barlow、Kelly L. Karlage、Edward J. Bilsky、Karen L. Houseknecht、Tally M. Largent-Milnes、John M. Streicher、Subramaniam Ananthan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00503

  日期：2020.7.23

  14-position of the morphinan as a mixed μ opioid receptor (MOR) agonist and δ/κ opioid receptor (DOR/KOR) antagonist with potent antinociceptive activity and diminished tolerance and dependence in rodents. Structural variations at the 5′- and 14-positions of this molecule gave insights into the structure–activity relationships for binding and functional activity. Subtle structural changes exerted significant

  我们之前鉴定了一种吡啶吗啡喃 ( 6 , SRI-22138)，在吡啶的 5'-位具有 4-氯苯基取代基，在吗啡喃的 14-位具有 3-苯基丙氧基作为混合 μ 阿片受体 (MOR) 激动剂和 δ/κ 阿片受体 (DOR/KOR) 拮抗剂，具有强效镇痛活性并降低啮齿动物的耐受性和依赖性。该分子 5' 和 14 位的结构变化让我们深入了解了结合和功能活性的结构-活性关系。细微的结构变化产生了重大影响，特别是对化合物在 MOR 中作为激动剂发挥作用的能力。体内评估鉴定出化合物20(SRI-39067) 作为 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂，在小鼠甩尾试验中产生全身活性强效镇痛活性，与吗啡相比，耐受性、依赖性/戒断、奖赏责任和呼吸抑制降低。这些结果支持混合 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂配体可能作为新型阿片类镇痛剂出现并减少副作用的假设。