E7016 | 902128-92-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: E7016
• 英文别名: 10-((4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)chromeno[4,3,2-de]phthalazin-3(2H)-one；10-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-2H-7-oxa-1,2-diazabenzo[de]anthracen-3-one；Benzopyrano(4,3,2-de)phthalazin-3(2H)-one, 10-((4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl)-；4-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]-8-oxa-15,16-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(16),2(7),3,5,9,11,13(17)-heptaen-14-one
• CAS: 902128-92-1
• 化学式: C₂₀H₁₉N₃O₃
• 分子量: 349.389
• InChiKey: HAVFFEMDLROBGI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：25 mg/mL（71.56 mM；超声加热并加热至 60°C）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  74.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

E7016 (GPI 21016) 是一种口服 PARP 抑制剂，在体内和体外都能通过抑制 DNA 修复增强肿瘤细胞的放射敏感性。E7016 具有潜在的抗癌作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  E7016 在 dog liver S₉ fraction 、 β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 ER-879123
  参考文献：
  名称：

  含人黄素单加氧酶5特异性催化的Baeyer-Villiger氧化。

  摘要：

  正在开发10-（（4-羟基哌啶-1-基）甲基）铬[4,3,2-de]酞嗪-3（2H）-一（E7016），一种聚（ADP-核糖）聚合酶的抑制剂。用于抗癌治疗。临床前动物研究中确定的主要代谢产物之一是4-羟基哌啶的明显氧化和开环的产物。在体外，通过将E7016与动物或人肝微粒体一起孵育无法生成这种氧化的代谢产物。进一步的研究揭示了这种独特的代谢产物在肝细胞中的形成。以NAD（P）（+）依赖性的方式，肝脏S9馏分和重组人黄素单加氧酶（FMO）5也产生了这种代谢产物，并用肝细胞溶质组分强化了这种代谢。在动物和人类肝脏S9中，该代谢途径可被4-甲基吡唑，双-对-硝基苯基磷酸酯（BNPP），或在50°C进行短暂热处理。基于这些结果，认为整个代谢途径涉及两步氧化过程：肝细胞溶胶中仲醇的脱氢，然后是肝微粒体中FMO5介导的Baeyer-Villiger氧化。这两个氧化步骤通过NAD（P）（+）和NAD（P

  DOI：

  10.1124/dmd.110.035360
• 作为产物：
  描述：

  生成 E7016
  参考文献：
  名称：

  Diazabenzo[de]anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting PARP

  摘要：

  本发明涉及抑制聚(ADP核糖)聚合酶（“PARP”）的二氮杂苯[de]蒽-3-酮化合物，包含这些化合物的组合物以及使用这些PARP抑制剂治疗、预防和/或缓解此处所述疾病的方法。

  公开号：

  US07820668B2

文献信息

• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ACIDIC OR HYPOXIC DISEASED TISSUES<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT DES TISSUS MALADES ACIDES OU HYPOXIQUES
  申请人：CYBREXA INC

  公开号：WO2019136298A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  治疗具有酸性或低氧病态组织的疾病的化合物以及包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• [EN] COMBINATION THERAPY WITH AN ANTI-AXL ANTIBODY-DRUG CONJUGATE<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE AVEC UN CONJUGUÉ ANTICORPS ANTI-AXL-MÉDICAMENT
  申请人：ADC THERAPEUTICS SA

  公开号：WO2018193102A1

  公开（公告）日：2018-10-25

  The present disclosure relates to combination therapies for the treatment of pathological conditions, such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies comprising treatment with an Antibody Drug Conjugate (ADC) and a secondary agent.

  本公开涉及用于治疗病理状况，如癌症的联合疗法。具体而言，本公开涉及包括抗体药物结合物（ADC）治疗和辅助药物治疗的联合疗法。
• PARP genomic variants conferring resistance and sensitization to chemotherapy under inhibition
  申请人：University of Pittsburgh—Of the Commonwealth System of Higher Education

  公开号：US10260108B2

  公开（公告）日：2019-04-16

  A method is provided for selecting a subject diagnosed with cancer as a candidate for treatment with a PARP1 inhibitor, or both a PARP1 inhibitor and a chemotherapeutic agent such as an alkylating agent. The method includes detecting the presence or absence of a mutation in a non-coding region of a PARP1 gene, wherein the presence of a mutation in the PARP1 gene indicates that the cancer can be treated with the PARP1 inhibitor, optionally in conjunction with the chemotherapeutic agent. In a specific, non-limiting example, the PARP1 inhibitor is verliparib (ABT-888).

  本发明提供了一种方法，用于选择诊断为癌症的受试者作为 PARP1 抑制剂或 PARP1 抑制剂和化疗剂（如烷化剂）的候选治疗对象。该方法包括检测 PARP1 基因非编码区中是否存在突变，其中 PARP1 基因中突变的存在表明癌症可以用 PARP1 抑制剂治疗，可以选择与化疗剂一起使用。在一个具体的、非限制性的例子中，PARP1 抑制剂是 verliparib（ABT-888）。
• Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
  申请人：ADC THERAPEUTICS SA

  公开号：US10544223B2

  公开（公告）日：2020-01-28

  The present disclosure relates to combination therapies for the treatment of pathological conditions, such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies comprising treatment with an Antibody Drug Conjugate (ADC) and a secondary agent.

  本公开涉及用于治疗癌症等病理条件的组合疗法。特别是，本公开涉及包括抗体药物轭合物（ADC）和辅助药物治疗的组合疗法。
• Combination of an inhibitor of PARP with an inhibitor of GSK-3 or DOT1L
  申请人：King's College London

  公开号：US10799501B2

  公开（公告）日：2020-10-13

  Provided herein is a pharmaceutical combination comprising (a) a poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitor and (b) a second agent comprising (i) an inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) or (ii) an inhibitor of disrupter of telomeric silencing 1-like (DOT1L). Also provided is a method of treating a subject suffering from acute myeloid leukaemia, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination. There is also described herein a method for selecting a therapy for a subject suffering from acute myeloid leukaemia, comprising determining whether a chromosomal abnormality at 11q23 is present in a sample obtained from the subject; wherein if the chromosomal abnormality at 11q23 is present in the sample, a therapy comprising combined administration of (a) a poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitor and (b) a second agent comprising (i) an inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) or (ii) an inhibitor of disrupter of telomeric silencing 1-like (DOT1L) is selected for the subject.

  本文提供了一种药物组合，包括(a)聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和(b)第二种药物，包括(i)糖原合酶激酶 3（GSK-3）抑制剂或(ii)端粒沉默 1-样（DOT1L）干扰素抑制剂。还提供了一种治疗急性髓性白血病患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的药物组合。本文还描述了一种为患有急性髓性白血病的受试者选择疗法的方法，包括确定从受试者处获得的样本中是否存在 11q23 染色体异常；其中，如果样本中存在 11q23 染色体异常，则为受试者选择一种疗法，该疗法包括联合给药(a)聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和(b)第二种药剂，第二种药剂包括(i)糖原合酶激酶 3（GSK-3）抑制剂或(ii)端粒沉默 1-样破坏者（DOT1L）抑制剂。