巴麦斯汀 | 215529-47-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 巴麦斯汀
• 英文名称: 2-[6-[[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionic acid
• 英文别名: TAK-427；Bamirastine；2-[6-[3-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid
• CAS: 215529-47-8
• 化学式: C₃₁H₃₇N₅O₃
• 分子量: 527.666
• InChiKey: WTBRUSNNZKWTMI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  109-112 °C
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  92
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Bamirastine 抑制配体结合到重组人组胺 H1 受体 (rhH1R)，IC50 值为 17.3 nM。

靶点

• IC50: 17.3 nM (rhH1R)

体外研究

Bamirastine (TAK-427) 在浓度依赖性方式下减少 [3H] 咪啉对重组人 H1 受体 (rhH1R) 的特异性结合，IC50 值为 17.3 nM。计算得出的 Ki 值为 7.35 nM。Bamirastine 的亲和力与地氯雷他定相同，比艾普尼沙酮低两倍，比开瑞坦低八倍，比特非那定高三倍。

体内研究

Bamirastine (TAK-427) 在豚鼠和小鼠中抑制组胺诱导的皮肤反应，ID50 值分别为 0.884 mg/kg 口服和 0.450 mg/kg 口服；在豚鼠中即使剂量达到 300 mg/kg，在给药后 24 小时内仍能观察到显著抑制作用。即使在小鼠中使用 300 mg/kg 的剂量，Bamirastine 也不会影响戊巴比妥诱导的睡眠时间。Bamirastine 显著抑制豚鼠和小鼠中的被动皮肤过敏反应 (PCA)，并抑制豚鼠抗原引起的速发性过敏性反应 (ISRs)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙醚 、 巴麦斯汀 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 生成 sodium 2-[6-[3-[4-(diphenylmethoxy)-piperidino]propylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionate
  参考文献：
  名称：

  NASAL DROPS CONTAINING FUSED PYRIDAZINE DERIVATIVES

  摘要：

  一种含有由以下公式表示的化合物（I）的鼻滴 其中Ar1和Ar2各自是芳香基团，Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子一起形成紧凑的环状基团，环B是含氮杂环，X和Y各自是键，氧原子或S（O）p（p为0至2），NR4（R4为H或低碳基团）或二价线性低碳氢基团，可选地具有取代基并含有1至3个杂原子，A为N或CR7（R7为H、卤素原子、碳氢基团、酰基或可选地具有取代基的羟基），R1、R2和R3各自为H、卤素原子、碳氢基团、酰基或可选地具有取代基的羟基，以及 R8为H、可选地由低碳基团或羧基取代的羟基，前提是由环B表示的含氮杂环不是由以下公式表示的杂环 其中n为0-1，或其盐或前药，对过敏性鼻炎等表现出卓越的预防或治疗作用。

  公开号：

  EP1243271A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-2-methylpropionate 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 氮气 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 巴麦斯汀
  参考文献：
  名称：

  NASAL DROPS CONTAINING FUSED PYRIDAZINE DERIVATIVES

  摘要：

  一种含有由以下公式表示的化合物（I）的鼻滴 其中Ar1和Ar2各自是芳香基团，Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子一起形成紧凑的环状基团，环B是含氮杂环，X和Y各自是键，氧原子或S（O）p（p为0至2），NR4（R4为H或低碳基团）或二价线性低碳氢基团，可选地具有取代基并含有1至3个杂原子，A为N或CR7（R7为H、卤素原子、碳氢基团、酰基或可选地具有取代基的羟基），R1、R2和R3各自为H、卤素原子、碳氢基团、酰基或可选地具有取代基的羟基，以及 R8为H、可选地由低碳基团或羧基取代的羟基，前提是由环B表示的含氮杂环不是由以下公式表示的杂环 其中n为0-1，或其盐或前药，对过敏性鼻炎等表现出卓越的预防或治疗作用。

  公开号：

  EP1243271A1

文献信息

• Condensed pyridazine derivatives, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06627630B1

  公开（公告）日：2003-09-30

  A condensed pyridazine derivative which is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating allergic skin diseases such as contact dermatitis, pruritus, dried dermatitis, acute urticaria and prurigo.

  一种浓缩的吡啶嗪衍生物，可用作预防或治疗过敏性皮肤病，如接触性皮炎、瘙痒、干性皮炎、急性荨麻疹和疥疮的药物组合物。
• Synthesis of Eosinophil Infiltration Inhibitors with Antihistaminic Activity.
  作者：Michiyo Gyoten、Hideaki Nagaya、Shigeru Fukuda、Yasuko Ashida、Yasuhiko Kawano

  DOI：10.1248/cpb.51.122

  日期：——

  A series of [1, 2, 4]triazolo[1, 5-b]pyridazines (5) and imidazo[1, 2-b]pyridazines (6) having cyclic amines was synthesized and evaluated for antihistaminic activity and inhibitory effect on eosinophil infiltration. When a piperidine or a piperazine containing a benzhydryl group and a suitable spacer was incorporated at the 6-position, the fused pyridazines were found to exhibit both antihistaminic activity and an inhibitory effect on eosinophil chemotaxis. Above all, 6a showed potent antihistaminic activity, but little blockade of central H1 receptors in contrast with its complete blockade of peripheral H1 receptors as determined by an ex vivo binding assay. Furthermore, 6a inhibited eosinophil infiltration of the skin caused by a topical antigen challenge in sensitized guinea pigs, while an antihistamine terfenadine was not effective. After the pharmacokinetic study, 6a was found to be rapidly hydrolyzed to 6o, which was also orally active. Compound 6o, 2-[6-[[3-[4-(diphenylmethoxy)piperidino]propyl]amino]imidazo[1, 2-b]pyridazin-2-yl]-2-methylpropionic acid dihydrate (TAK-427), having both antihistaminic and antiinflammatory activity, is currently undergoing clinical trials as a therapeutic agent for atopic dermatitis and allergic rhinitis.

  合成了一系列含有环状胺的[1, 2, 4]三唑[1, 5-b]吡唑啉（5）和咪唑[1, 2-b]吡唑啉（6），并评估了其抗组胺活性和对嗜酸性粒细胞浸润的抑制作用。当在6位引入含有苯基苄基团和合适连接子的哌idine或哌唑时，发现这些融合的吡唑啉同时展现了抗组胺活性和对嗜酸性粒细胞趋化的抑制作用。特别是，化合物6a展现了强大的抗组胺活性，但在外周H1受体上的完全阻断与中央H1受体的轻微阻断形成对比，后者是通过ex vivo结合实验确定的。此外，6a还抑制了在敏感豚鼠皮肤上由局部抗原挑战引起的嗜酸性粒细胞浸润，而抗组胺药物特非那定则无效。在药代动力学研究后，发现6a迅速水解为6o，后者也具有口服活性。化合物6o，即2-[6-[[3-[4-(二苯基甲氧基)哌啶基]丙氨]氨基]咪唑[1, 2-b]吡唑啉-2-基]-2-甲基丙酸二水合物（TAK-427），同时具有抗组胺和抗炎活性，目前正在作为特应性皮炎和过敏性鼻炎的治疗药物进行临床试验。
• Acid-containing preparations
  申请人：——

  公开号：US20040137052A1

  公开（公告）日：2004-07-15

  This invention provides a preparation comprising blending (1) a compound having the anti-allergy activity, the anti-histamine activity, the anti-inflammatory activity, the anti-PAF activity and/or the eosinophile chemotaxis inhibiting activity (especially, the compound is a basic compound or an amphoteric compound), and (2) an acidic compound as a preparation which is excellent in the digestive tract absorbability and the stability.

  这项发明提供了一种制备方法，包括混合(1)具有抗过敏活性、抗组胺活性、抗炎活性、抗PAF活性和/或嗜酸性粒细胞趋化抑制活性（特别是，该化合物是一种碱性化合物或两性化合物），以及(2)一种酸性化合物作为制备方法，该制备在消化道吸收性和稳定性方面表现出色。
• [EN] CONDENSED PYRIDAZINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE<br/>[FR] DERIVES DE PYRIDAZINE CONCENTRES, ET PRODUCTION ET UTILISATION DE CES DERIVES
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：WO1998049167A1

  公开（公告）日：1998-11-05

  (EN) The present invention provides a compound represented by formula (I) wherein Ar1 and Ar2 are independently an aromatic group which may be substituted, and Ar1 and Ar2 may form a condensed cyclic group with an adjacent carbon atom; ring B is a nitrogen-containing heterocycle which may be substituted; X and Y are the same or different and are independently a bond, an oxygen atom, S(O)p (p is an integer of 0 to 2), NR4 wherein R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a bivalent linear lower haydrocarbon group which may contain 1 to 3 hetero atoms and the bivalent linear lower hydrocarbon group may be substituted; A is a nitrogen atom or CR7 wherein R7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon which may be substituted, an acyl group or a hydroxy group which may be substituted; R1, R2 and R3 are the same or different and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an acyl group or a hydroxy group which may be substituted; R8 is a hydrogen atom, a hydroxy group which may be substituted by a lower alkyl or a carboxyl group, or a salt thereof, which exhibits excellent antihistaminic or eosinophil chemotaxis-inhibiting activities and is useful in treatment or prevention of asthma, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, chronic urticaria or atopic dermatitis.(FR) Cette invention concerne un composé correspondant à la formule (I) où Ar1 et Ar2 représentent indépendamment un groupe aromatique pouvant être substitué, Ar1 et Ar2 pouvant former un groupe cyclique concentré possédant un atome de carbone adjacent. L'anneau B consiste en un hétérocycle contenant de l'azote et pouvant être substitué. X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment une liaison, un atome d'axygène, S(O)p où p est un nombre entier de 0 à 2, NR4 où R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou, encore, un groupe hydrocarbure inférieur, linéaire et bivalent pouvant comprendre de 1 à 3 atomes hétéro et pouvant être substitué. A représente un atome d'azote ou CR7 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un hydrocarbure pouvant être substitué, un groupe acyle ou une groupe hydroxy pouvant être substitué. R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome halogène, un groupe hydrocarbure pouvant être substitué, un groupe acyle ou un groupe hydroxy pouvant être substitué. R8 représente enfin un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy pouvant être substitué par un alkyle inférieur ou groupe carboxyle. Cette invention concerne également un sel de ce composé, lesquels possèdent d'excellentes activités antihistaminiques ou d'inhibition de chimiotaxie éosinophile. Ce composé est utile dans le traitement ou la prévention de l'asthme, de la conjonctivite allergique, de la rhinite allergique, de l'urticaire chronique ou de la dermatite atopique.

  本发明提供一种化合物，其表示为式（I），其中Ar1和Ar2分别为芳香基团，可以被取代，且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子形成紧缩环；环B为含氮杂环，可以被取代；X和Y相同或不同，且分别为键，氧原子，S（O）p（p为0到2的整数），NR4（其中R4为氢原子或较低的烷基基团），或者是一个双价线性较低的碳氢基团，可以含1到3个杂原子，且该双价线性较低的碳氢基团可以被取代；A为氮原子或CR7（其中R7为氢原子、卤素原子、可被取代的烃基、酰基或可被取代的羟基）；R1、R2和R3相同或不同，且分别为氢原子、卤素原子、可被取代的烃基、酰基或可被取代的羟基；R8为氢原子、可被较低的烷基或羧基取代的羟基，或其盐。该化合物具有优异的抗组胺和抑制嗜酸性粒细胞趋化活性，可用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或特应性皮炎。
• Jnk inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20040254189A1

  公开（公告）日：2004-12-16

  A c-Jun N-terminal kinase activation inhibitor which comprises a compound represented by the formula: 1 wherein each of Ar a and Ar b is an aromatic group optionally having substituents, Ar a and Ar b optionally form a condensed cyclic group together with the adjacent carbon atom; ring B a is a nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents; X a and Y a are the same or different and each is (1) a bond, (2) an oxygen atom, (3) S(O) p (wherein p is an integer of 0 to 2), (4) NR d (wherein R d is a hydrogen atom or a lower alkyl group) or (5) a divalent linear lower hydrocarbon group optionally having substituents and containing 1 to 3 hetero atom(s); ring A a is a 5-membered ring optionally having substituents; R a and R b are the same or different and each is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a hydrocarbon group optionally having substituents, (4) an acyl group or (5) a hydroxy group optionally having a substituent; R c is (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxy group optionally substituted by a lower alkyl group or (3) a carboxyl group or a salt thereof, or a prodrug thereof.

  一种c-Jun N-末端激酶激活抑制剂，包括一种由下式表示的化合物： 其中，Ara和Arb各自是芳香基团，可以有取代基；Ara和Arb可以与相邻的碳原子一起形成含有氮的杂环；环Ba是含氮的杂环，可以有取代基；Xa和Ya相同或不同，分别是（1）键，（2）氧原子，（3）S（O）p（其中p是0到2的整数），（4）NRd（其中Rd是氢原子或较低的烷基），或（5）二价线性较低的含有取代基并且含有1到3个杂原子的烃基；环Aa是一个5元环，可以有取代基；Ra和Rb相同或不同，分别是（1）氢原子，（2）卤原子，（3）含有取代基的烃基，（4）酰基，或（5）含有取代基的羟基；Rc是（1）氢原子，（2）羟基，可以经过较低的烷基取代，或（3）羧基或其盐，或其前药。