(R)-2-羟基戊二酸 | 13095-47-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羟基酸及其衍生物
• 中文名称: (R)-2-羟基戊二酸
• 英文名称: (2R)-hydroxyglutaric acid
• 英文别名: D-2-Hydroxyglutarate；(R)-2-hydroxyglutarate；D-2-hydroxyglutaric acid；D-α-hydroxyglutaric acid；(2R)-2-hydroxyglutarate；D-α-Hydroxyglutarsaeure；D-malic acid；D-2HG；(2R)-2-hydroxypentanedioic acid
• CAS: 13095-47-1
• 化学式: C₅H₈O₅
• mdl: MFCD16251406
• 分子量: 148.116
• InChiKey: HWXBTNAVRSUOJR-GSVOUGTGSA-N

物化性质

• 沸点：
  394.2±27.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.508±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL；乙醇：30mg/mL； PBS（pH 7.2）：10 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 熔点：
  >300°C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

2-羟基戊酸可以通过2-羟基戊酸脱氢酶的作用转化为α-酮戊二酸。

2-hydroxyglutarate can be converted to α-ketoglutaric acid through the action of a 2-hydroxyglutarate dehydrogenase.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

2-羟基戊二酸是一种癌代谢物。它是多种依赖于α-酮戊二酸的二氧合酶的竞争性抑制剂，包括组蛋白去甲基化酶和5-甲基胞嘧啶（5mC）羟基化酶的TET家族。因此，2-羟基戊二酸高水平会导致全基因组组蛋白和DNA甲基化改变，进而导致最终引发癌症的突变。高L-2-羟基戊二酸水平与胶质瘤和急性髓系白血病相关。L-2-羟基戊二酸可以在体外可逆地促进白血病发生。D-2-羟基戊二酸通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥其神经毒性。D-2-羟基戊二酸的 结构与兴奋性氨基酸谷氨酸相似，并通过谷氨酸、NMDA或线粒体毒素（A15198）的已知机制刺激神经退行。

2-hydroxyglutarate is an oncometabolite. It is a competitive inhibitor of multiple α-ketoglutarate-dependent dioxygenases, including histone demethylases and the TET family of 5-methlycytosine (5mC) hydroxylases. As a result, high levels of 2-hydroxyglutarate lead to genome-wide histone and DNA methylation alterations, which in turn lead to mutations that ultimately cause cancer. High L-2-Hydroxyglutarate levels are associated with gliomas and acute myeloid leukemia. L-2-Hydroxyglutarate can reversibly promote leukemogenesis in vitro. D-2-hydroxyglutarate mediates its neurotoxicity through activation of N-methyl-D-aspartate receptors. D-2-hydroxyglutarate is structurally similar to the excitatory amino acid glutamate and stimulates neurodegeneration by mechanisms well-known for glutamate, NMDA or mitochondrial toxins (A15198).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

未列入国际癌症研究机构(IARC)名录。已涉及致癌作用（A15091、A15090、A15088）。

Not listed by IARC. Has been implicated in oncogenesis (A15091, A15090, A15088).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

高2-羟基戊酸水平与胶质瘤和急性髓系白血病相关。L-2-羟基戊酸可以在体外可逆地促进白血病的发生。慢性高水平的L-2-羟基戊酸与称为D-2-羟基戊酸尿症的遗传代谢错误相关。D型非常罕见，症状包括巨头症、心肌病、智力迟钝、肌张力低下和皮质盲。

High 2-Hydroxyglutarate levels are associated with gliomas and acute myeloid leukemia. L-2-Hydroxyglutarate can reversibly promote leukemogenesis in vitro. Chronically high levels of L-2-hydroxyglutaric acid are associated with the inborn error of metabolism called: D-2-Hydroxyglutaric Aciduria. The D form is rare, with symptoms including macrocephaly, cardiomyopathy, mental retardation, hypotonia, and cortical blindness.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

内源性的，摄取

Endogenous, Ingestion

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

慢性暴露于D-2-羟基戊酸的症状包括巨头症、心肌病、智力障碍、肌张力低下和皮质盲。

Symptoms of chronic exposure to D-2-Hydroxyglutarate include macrocephaly, cardiomyopathy, mental retardation, hypotonia, and cortical blindness.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，避免潮湿。

制备方法与用途

生物活性

D-α-羟基戊二酸（(R)-2-羟基戊二酸）是神经代谢疾病 D-2-羟基戊二酸尿症中积累的主要代谢产物。它是 α-酮戊二酸 (α-KG) 的弱竞争性拮抗剂，可抑制多种 α-KG 依赖性的双加氧酶 (dioxygenases)，Ki 值为 10.87 mM。D-α-羟基戊二酸还能增加活性氧 (ROS) 的生成，并结合并抑制 ATP 合酶及 mTOR 信号传导。

靶点

• Ki: 10.87 mM（α-KG依赖性双加氧酶）
• ATP合酶
• mTOR
• 活性氧 (ROS)

体外研究

在携带 IDH1 和 IDH2 基因的同源突变的人类癌症中，D-α-羟基戊二酸 ((R)-2-羟基戊二酸) 积累。在 50 mM D-2-HG 和 100 μM α-酮戊二酸 (α-KG) 的存在下，观察到 KDM7A 对 H3K9me2 和 H3K27me2 肽的活性部分抑制。添加 300 μM α-KG 可逆转 50 mM D-2-HG 对 Caenorhabditis elegans KDM7A (CeKDM7A) 的抑制，表明 D-2-HG 是 CeKDM7A 去甲基酶对 α-KG 的弱竞争性抑制剂。D-α-羟基戊二酸是 TET 氧化酶的弱抑制剂。在 0.1 mM α-KG 存在下，添加 10 mM D-α-羟基戊二酸导致 TET2 部分（33%）抑制，而添加 50 mM D-α-羟基戊二酸则使其抑制程度达到 83%。D-α-羟基戊二酸对 TET1 的抑制作用较为温和。

体内研究

在大鼠大脑皮层和人类骨骼肌以及牛心肌线粒体中，D-α-羟基戊二酸强烈抑制葡萄糖利用、二氧化碳生成及呼吸链功能，提示其对有氧代谢的损害。此外，D-α-羟基戊二酸作为一种内源性兴奋性毒性有机酸，在鸡胚大脑皮层和新生鼠海马神经元培养物中通过刺激特定的 NMDA 谷氨酸受体显著降低了细胞活力。在 30 日龄大鼠脑皮质上清液中，D-α-羟基戊二酸 (0.01-1 mM) 显著增加化学发光和过氧化氢反应性物质 (TBA-RS)，并降低总抗氧化活性 (TAR) 值。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-羟基戊二酸 在 [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 、 D-2-HG dehydrogenase 、 5-甲基吩嗪硫酸甲酯 作用下， 反应 0.67h， 生成 alpha-酮戊二酸
  参考文献：
  名称：

  d-3-磷酸甘油酸脱氢酶和d-2-羟基戊二酸脱氢酶之间的耦合驱动细菌的l-丝氨酸合成

  摘要：

  升-丝氨酸的生物合成，在生命的最域的关键代谢过程中，通过启动d -3-磷酸甘油（d -3-PG）脱氢，通过催化的热力学不利反应d -3-PG脱氢酶（血清）。d -2-羟戊二酸酯（d -2-HG）传统上被视为与癌症和神经代谢疾病有关的异常代谢产物。在这里，我们揭示了d -2-HG的细菌合成代谢和分解代谢与斯图氏假单胞菌A1501和铜绿假单胞菌PAO1的1-丝氨酸生物合成有关。SerA催化2-酮戊二酸酯（2-KG）的立体定向还原为d -2-HG，负责体内d -2-HG的主要生产。SerA结合了d -2-HG产生的能量上有利的反应，从而克服了d -3-PG脱氢的热力学障碍。我们确定了细菌的d -2-HG脱氢酶（D2HGDH），一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性酶，它将d -2-HG转换回2-KG。电子转移黄素蛋白（ETF）和ETF-泛醌氧化还原酶（ETFQO）通过从D2HGDH转移电子的能力，在d

  DOI：

  10.1073/pnas.1619034114
• 作为产物：
  描述：

  alpha-酮戊二酸 在 mutant isocitrate hydrogenase 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 生成 (R)-2-羟基戊二酸
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of Cancer-Associated Mutant Isocitrate Dehydrogenases by 2-Thiohydantoin Compounds

  摘要：

  Somatic mutations of isocitrate dehydrogenase 1 (LDH1) at R132 are frequently found in certain cancers such as glioma. With losing the activity of wild-type IDH1, the R132H and R132C mutant proteins can reduce alpha-ketoglutaric acid (alpha-KG) to D-2-hydroxyglutaric acid (D2HG). The resulting high concentration of D2HG inhibits many alpha-KG-dependent dioxygenases, including histone demethylases, to cause broad histone hypermethylation. These aberrant epigenetic changes are responsible for the initiation of these cancers. We report the synthesis, structure activity relationships, enzyme kinetics, and binding thermodynamics of a novel series of 2-thiohydantoin and related compounds, among which several compounds are potent inhibitors of mutant IDH1 with K-i as low as 420 nM. X-ray crystal structures of IDH1(R132H) in complex with two inhibitors are reported, showing their inhibitor-protein interactions. These compounds can decrease the cellular concentration of D2HG, reduce the levels of histone methylation, and suppress the proliferation of stem-like cancer cells in BT142 glioma with IDH1 R132H mutation.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00684

文献信息

• Synthesis of C1C11 fragment of annonacin: a polyketide acetogenin of Annonaceae
  作者：Bruno Figadère、Xavier Franck、André Cavé

  DOI：10.1016/0040-4039(95)00083-o

  日期：1995.3

  tri-isopropylsilyloxy-4-tert-butyldimethylsilyloxy-10-tert-amyloxy-11-undecanoate 1 has been synthesized from L-glutamic acid. This compound is a key intermediate in the total synthesis of annonacin, an acetogenin of Annonaceae.

  （4R，10S） -甲基三isopropylsilyloxy -4-叔丁基二甲硅烷氧基-10-叔戊氧基-11-十一酸盐1已经从L-谷氨酸合成。该化合物是番荔枝科的产乙酸素—番荔枝素的全部合成中的关键中间体。
• Investigations into the Phenolic Constituents of Dog's Mercury (<i>Mercurialis perennis</i> L.) by LC-MS/MS and GC-MS analyses
  作者：Peter Lorenz、Jürgen Conrad、Julia Bertrams、Melanie Berger、Sarina Duckstein、Ulrich Meyer、Florian C. Stintzing

  DOI：10.1002/pca.1325

  日期：2012.1

  Dog's mercury (Mercurialis perennis L.) is a traditional European medicinal plant considered as a rich source of bioactive natural products. Yet phytochemical data of the plant are scant.

  狗的汞（Mercurialis perennis L.）是一种传统的欧洲药用植物，被认为是生物活性天然产物的丰富来源。然而该植物的植物化学数据很少。
• Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
  申请人：Agios Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10610125B2

  公开（公告）日：2020-04-07

  Methods of treating and evaluating subjects having neoactive mutants are described herein.

  本文描述了治疗和评估具有新活性突变体的受试者的方法。
• 一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法 和应用
  申请人：福建省微生物研究所

  公开号：CN108864148B

  公开（公告）日：2021-09-03

  本发明提供一种雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，结构式为以下所示。以雷帕霉素为研究对象，苹果酸作为载体，制备其水溶性盐类，以雷帕霉素的40‑OH为反应位点，设计合成了雷帕霉素‑40‑苹果酸钠。本发明还保护了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明得到的抗癌新药雷帕霉素‑40‑苹果酸钠盐，纯度高，稳定性好，水溶性得到明显提高，体外抗肿瘤活性显示其对多种肿瘤细胞均具有一定的抗肿瘤活性。
• Charged chiral derivatization for enantioselective imaging of <scp>d-,l</scp>-2-hydroxyglutaric acid using ion mobility spectrometry/mass spectrometry
  作者：Eiji Sugiyama、Yuki Nishiya、Kenji Yamashita、Ryo Hirokawa、Yoshiteru Iinuma、Takashi Nirasawa、Hajime Mizuno、Yoshitaka Hamashima、Kenichiro Todoroki

  DOI：10.1039/d3cc01963b

  日期：——

  synthesized charged chiral tag-enabled enantioselective imaging of D-,L-2-hydroxyglutaric acid, which are independently associated with the regulation of DNA methylation. The tag-conjugated diastereomers were ionized efficiently through MALDI, separated by ion mobility spectrometry, and further separated from other molecules in mass spectrometry. On-tissue chiral derivatization using the tag facilitated

  新合成的带电手性标签可对D -, L -2-羟基戊二酸进行对映选择性成像，其与 DNA 甲基化的调节独立相关。标签缀合的非对映异构体通过 MALDI 有效电离，通过离子迁移谱分离，并在质谱中进一步与其他分子分离。使用该标签进行的组织手性衍生化有助于观察小鼠睾丸中两种异构体的不同分布。