2'-脱氧-5-氮杂胞苷酰-(3'→5')-2'-脱氧-鸟苷钠盐 | 929904-85-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷酸
• 中文名称: 2'-脱氧-5-氮杂胞苷酰-(3'→5')-2'-脱氧-鸟苷钠盐
• 英文名称: guadecitabine sodium
• 英文别名: SGI-110；Guadecitabine sodium；sodium;[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] phosphate
• CAS: 929904-85-8
• 化学式: C₁₈H₂₃N₉O₁₀P*Na
• 分子量: 579.398
• InChiKey: XLHBNJPXFOZFNJ-BYKQGDNKSA-M

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.85
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  278
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密封保存于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

Guadecitabine (SGI-110, S-110) 是新一代的次甲基化剂，其活性代谢物decitabine的体内暴露时间比静脉内decitabine更长。

靶点

Target	Value
DNA methyltransferase

体外研究

SGI-110 是一个含有甲基二核苷酸的5-氮杂-2'-脱氧胞苷，其通过类似于5-aza-CdR的aza-部分整合到DNA后的机制发挥作用。尽管在脱氨基作用下，胞苷脱氨酶能够很好地保护 SGI-110。SGI-110 (1 μM) 显著降低 T24 和 HCT116 细胞中的甲基化水平，并诱导强烈的 p16 表达。该药物还导致细胞中可消耗的 DNMT1 耗竭，以剂量依赖的方式降低 T24 膀胱癌细胞中的菌落形成率，在 10 μM 浓度下没有菌落形成。其作用与5-aza-CdR 在T24 细胞中的表现相似。此外，SGI-110 在体外表现出免疫调节活性，诱导/上调多种癌症/睾丸抗原 (CTA) (例如，MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, GAGE 1-2, GAGE 1-6, NY-ESO-1 和 SSX 1-5) 在皮肤黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌和肉瘤细胞系中的 mRNA 和蛋白质水平表达。SGI-110 还上调 HLA 类 I 抗原和 ICAM-1 的表达，导致通过 gp100 特异性 CTL 对癌细胞的识别提高。

体内研究

SGI-110 在小鼠中具有更好的耐受性，并且与5-Aza-CdR一样有效。在人异种移植物中，SGI-110 (10 mg/kg) 能够有效诱导 p16 表达、降低 p16 基因启动区 DNA 甲基化并阻滞细胞生长。通过腹腔注射和皮下注射 SGI-110 都能发挥有效的治疗作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2'-脱氧-5-氮杂胞苷酰-(3'→5')-2'-脱氧-鸟苷钠盐 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 sodium perchlorate 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成 DpG triethylammonium
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION OF ISOINDOLINONE DERIVATIVES WITH SGI-110
  [FR] COMBINAISON DE DÉRIVÉS D'ISOINDOLINONE AVEC SGI-110

  摘要：

  本发明提供了一种组合物，其中包括：(i) 公式(Io)的化合物：(Io)，或其互变异构体或溶剂或药学上可接受的盐，其中各种取代基如权利要求所定义；以及(ii) 一种化合物，该化合物为SGI-110（SGI-110）或其互变异构体或溶剂或药学上可接受的盐。还提供了含有该组合物的制药组合物和该组合物的医药用途。

  公开号：

  WO2018178679A1
• 作为产物：
  描述：

  2'-脱氧鸟苷 在 咪唑 、 叔丁基过氧化氢 、 sodium perchlorate monohydrate 、 三氟乙酸吡啶 、 N-methylimidazolium trifluoroacetate 、 三氯乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正壬烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 54.42h， 生成 2'-脱氧-5-氮杂胞苷酰-(3'→5')-2'-脱氧-鸟苷钠盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESSES FOR THE PREPARATION OF GUADECITABINE AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉS PERFECTIONNÉS DE PRÉPARATION DE GUADÉCITABINE ET D'INTERMÉDIAIRES DE CELLE-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2019014286A3

文献信息

• 一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法
  申请人：中国医学科学院放射医学研究所

  公开号：CN109503689B

  公开（公告）日：2020-11-10

  本发明公开了一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法。本发明以N‑异丁酰基‑3′‑[1‑(1‑氟‑1,1‑二异丙基硅氧基)‑1,1‑二异丙基硅氧基]‑2′‑脱氧鸟苷和5‑氮杂‑4‑(N,N‑二甲氨基甲叉基)氨基‑5'‑(4,4'‑二甲氧基三苯基)‑2'‑脱氧胞苷为原料，通过磷试剂在相应催化剂作用下连接，随后依次脱除酸敏感保护基、硅保护基和碱敏感保护基得到目的产物。两种原料的连接反应采用“一锅法”完成，操作简单、条件温和、产率高重复性好；各脱保护步骤反应时间短，选择性高，副产物较少。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。
• [EN] DRUG COMBINATIONS<br/>[FR] COMBINAISONS DE MÉDICAMENTS
  申请人：ASTEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2014134355A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  The invention provides combinations of derivatives of decitabine and other active agents, including T-cell activating agents, cancer vaccines, and adjuvants. Some derivatives of decitabine exhibit superior chemical stability and shelf life, with similar physiological activity. Methods of treating one or more myelodysplasia syndromes, cancers, haematological disorders, or diseases associated with abnormal haemoglobin synthesis using the combinations are described.

  该发明提供了脱氧阿糖胞苷衍生物和其他活性药剂（包括T细胞激活剂、癌症疫苗和佐剂）的组合物。一些脱氧阿糖胞苷衍生物表现出卓越的化学稳定性和货架寿命，具有类似的生理活性。本发明描述了使用这些组合物治疗一个或多个骨髓增生异常综合征、癌症、血液学疾病或与异常血红蛋白合成有关的疾病的方法。
• Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
  申请人：Phiasivongsa Pasit

  公开号：US20070072796A1

  公开（公告）日：2007-03-29

  Oligonucleotide analogues are provided that incorporate 5-aza-cytosine in the oligonucleotide sequence, e.g., in the form of 5-aza-2′-deoxycytidine (decitabine) or 5-aza-cytidine. In particular, oligonucleotide analogues rich in decitabine-deoxyguanosine islets (DpG and GpD) are provided to target the CpG islets in the human genome, especially in the promoter regions of genes susceptible to aberrant hypermethylation. Such analogues can be used for modulation of DNA methylation, such as effective inhibition of methylation of cytosine at the C-5 position. Methods for synthesizing these oligonucleotide analogues and for modulating nucleic acid methylation are provided. Also provided are phosphoramidite building blocks for synthesizing the oligonucleotide analogues, methods for synthesizing, formulating and administering these compounds or compositions to treat conditions, such as cancer and hematological disorders.

  提供了含有5-aza-胞嘧啶的寡核苷酸类似物，例如以5-aza-2'-脱氧胞嘧啶（地西他滨）或5-aza-胞嘧啶的形式出现在寡核苷酸序列中。特别地，提供了含有地西他滨-脱氧鸟嘌呤岛（DpG和GpD）的寡核苷酸类似物，以针对人类基因组中的CpG岛，特别是易于发生异常高甲基化的基因启动子区域。这样的类似物可用于调节DNA甲基化，例如有效抑制C-5位置的胞嘧啶的甲基化。提供了合成这些寡核苷酸类似物和调节核酸甲基化的方法。还提供了用于合成寡核苷酸类似物的磷酰胺酰胺建筑块，以及用于合成、制剂和给药这些化合物或组合物以治疗癌症和血液疾病等疾病的方法。
• LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：Astex Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20170000738A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The invention provides a method of preparing a lyophilized pharmaceutical composition containing a compound described herein or a pharmaceutically-acceptable salt thereof. The process comprises dissolving the compound in a solvent comprising dimethylsulfoxide and optionally one or more co-solvents to form a solution, and then removing the solvent and any co-solvents by a freeze-drying process. Also provided by the invention are lyophilized pharmaceutical compositions and their use in medicine and in particular in the treatment of cancer.

  本发明提供了一种制备冻干药物组合物的方法，该组合物含有本文所述化合物或其药用可接受盐。该过程包括将化合物溶解在包含二甲基亚砜和可选的一种或多种共溶剂的溶剂中形成溶液，然后通过冷冻干燥过程去除溶剂和任何共溶剂。本发明还提供了冻干药物组合物及其在医学上的使用，特别是在癌症治疗中的使用。
• 10.1021/acs.oprd.4c00072
  作者：Johnson, Matthew、Chidambaram, Ramakrishnan、Davar, Nipun、Madsen, Christian、Sanghvi, Yogesh S.、Short, Robert

  DOI：10.1021/acs.oprd.4c00072

  日期：——

  Process research and development directed toward a scalable, solution-phase synthesis of the novel dinucleotide DNA methyltransferase inhibitor guadecitabine is described. Highly selective enzyme-mediated 5′-OH acetylation of a decitabine N,N-dimethylformamidine derivative and isolation of the penultimate intermediate as the tert-butylamine salt were key achievements of the development program. This

  描述了针对新型二核苷酸 DNA 甲基转移酶抑制剂瓜地他滨的可扩展溶液相合成的工艺研究和开发。地西他滨 N,N-二甲基甲脒衍生物的高选择性酶介导的 5'-OH 乙酰化以及倒数第二个中间体叔丁胺盐的分离是该开发计划的关键成就。该路线允许以公斤级 GMP 生产临床级瓜地西他滨 (SGI-110)。