ASP 3026; N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 | 1097917-15-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: ASP 3026; N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
• 中文别名: 化合物ASP3026；ASP3026;N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；ALK抑制剂(ASP3026)；N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；ASP3026抑制剂
• 英文名称: ASP3026
• 英文别名: N-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}-N'-[2-(propane-2-sulfonyl)phenyl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine；N2-[2-Methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N4-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine；2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
• CAS: 1097917-15-1
• 化学式: C₂₉H₄₀N₈O₃S
• 分子量: 580.754
• InChiKey: MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  794.3±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.276
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥14.53 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇溶液中≥4.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

ASP3026 是一种新型选择性ALK 抑制剂，其IC50 为3.5 nM，并已完成Phase I临床试验。此外，它还被测试用于治疗实体瘤和B细胞淋巴瘤。

靶点

Target	Value
ALK	3.5 nM

体外研究

ASP3026在酪氨酸激酶中表现出对ALK活性更强的选择性抑制效果，其IC50值为64.8 nM。此外，它能够有效抑制人非小细胞肺癌肿瘤细胞系NCI-H2228中内源性表达EML4-ALK突变体3的生长。

体内研究

将ASP3026以每天两次的剂量口服给皮下注射NCI-H2228肿瘤异种移植物的小鼠，观察到剂量依赖性的抗肿瘤效应。在1毫克/千克时开始显现效果，并在10、30和100毫克/千克时表现出较强的抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ASP 3026; N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺 在 吡啶盐酸盐 作用下， 反应 0.17h， 生成 2-[(4-{[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenol
  参考文献：
  名称：

  EP2172461

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-chloro-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}-N4-[2-(propane-2-sulfonyl)phenyl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 甲酸铵 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 50.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 3.0h， 以29.6 mg的产率得到ASP 3026; N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
  参考文献：
  名称：

  有效和选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026的改进的生产路线和多态控制。

  摘要：

  描述了我们为改进间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂ASP3026（1）所做出的努力。由于起始原料从2,4-二氯-1,3,5-三嗪（6）变为氰尿酰氯（9）的后期转化，从而实现了1的经济高效且实用的合成。中间体酮13的还原胺化反应生成高反应性的N-甲基哌嗪部分。经过改进的工艺避免了原始合成方法带来的挑战，并为数百公斤的高质量API提供了高经济效率，可操作性和可重复性。此外，还讨论了第二代合成途径中多晶型控制的研究顺序，以获得热力学上期望的，最稳定的多晶型形式A04。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00427

文献信息

• Discovery of <i>N</i>-{2-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}-<i>N</i>′-[2-(propane-2-sulfonyl)phenyl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine (ASP3026), a Potent and Selective Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor
  作者：Kazuhiko Iikubo、Yutaka Kondoh、Itsuro Shimada、Takahiro Matsuya、Kenichi Mori、Yoko Ueno、Minoru Okada

  DOI：10.1248/cpb.c17-00784

  日期：——

  Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a validated therapeutic target for treating echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-ALK positive non-small cell lung cancer (NSCLC). We synthesized a series of 1,3,5-triazine derivatives and identified ASP3026 (14a) as a potent and selective ALK inhibitor. In mice xenografted with NCI-H2228 cells expressing EML4-ALK, once-daily oral administration

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）是用于治疗棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效治疗靶标。我们合成了一系列的1,3,5-三嗪衍生物，并将ASP3026（14a）鉴定为有效的选择性ALK抑制剂。在异种移植了表达EML4-ALK的NCI-H2228细胞的小鼠中，每天一次口服14a表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。在这里，描述了1,3,5-三嗪衍生物的合成和结构-活性关系（SAR）研究。
• CRYSTAL OF DI(ARYLAMINO)ARYL COMPOUND
  申请人：Shimada Itsuro

  公开号：US20130059855A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Provided are crystals of compound A which have properties suitable for industrial production. MEANS FOR SOLVING As the results of intensive studies to provide crystals of compound A having an inhibitory activity on the kinase activity of an EML4-ALK fusion protein and a mutant EGFR protein, crystals of compound A were found. Moreover, it was found that A04-type crystal of compound A, from among the aforesaid crystals of compound A, unexpectedly have preferred properties as a drug substance.

  提供了适用于工业生产的化合物A的晶体。解决方法：通过对抑制EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白的激酶活性具有抑制作用的化合物A的晶体进行密集研究，发现了化合物A的晶体。此外，从上述化合物A的晶体中，意外地发现了A04型化合物A晶体具有药物物质的优良性质。
• DI(ARYLAMINO)ARYL COMPOUND
  申请人：Kondoh Yutaka

  公开号：US20100099658A1

  公开（公告）日：2010-04-22

  The present invention provides a compound which is useful as an inhibitor against the kinase activity of EML4-ALK fusion proteins and mutant EGFR proteins. As a result of extensive and intensive studies on compounds having an inhibitory effect against the kinase activity of EML4-ALK fusion proteins and mutant EGFR proteins, the inventors of the present invention have found that the di(arylamino)aryl compound of the present invention has inhibitory activity against the kinase activity of EML4-ALK fusion proteins and mutant EGFR proteins. This finding led to the completion of the present invention. The compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition for preventing and/or treating cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, EML4-ALK fusion polynucleotide-positive and/or mutant EGFR polynucleotide-positive cancer, EML4-ALK fusion polynucleotide-positive and/or mutant EGFR polynucleotide-positive lung cancer, or EML4-ALK fusion polynucleotide-positive and/or mutant EGFR polynucleotide-positive non-small cell lung cancer, etc.

  本发明提供了一种化合物，可用作抑制EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白的激酶活性的抑制剂。在广泛而深入的研究EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白的激酶活性的化合物的基础上，本发明的发明人发现本发明的二(芳基氨基)芳基化合物具有抑制EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白的激酶活性的活性。这一发现导致了本发明的完成。本发明的化合物可用作预防和/或治疗癌症、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合多核苷酸阳性和/或突变EGFR多核苷酸阳性癌症、EML4-ALK融合多核苷酸阳性和/或突变EGFR多核苷酸阳性肺癌，或EML4-ALK融合多核苷酸阳性和/或突变EGFR多核苷酸阳性非小细胞肺癌等的药物组合物。
• METHOD FOR PRODUCING DI(ARYLAMINO)ARYL COMPOUND AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREFOR
  申请人：Obitsu Kazuyoshi

  公开号：US20130338358A1

  公开（公告）日：2013-12-19

  Provided is a method for producing a di(arylamino)aryl compound that has superior inhibitory activity against the kinase activities of EML4-ALK fusion protein and mutant EGFR protein and is useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions for cancer treatment. The production method includes no purification step using silica gel column chromatography or no step possibly producing a mutagenic mesylate ester as a by-product, greatly improves overall yield, and is high yield and low cost and suitable for the industrial production of pharmaceutical products. Also provided is a synthetic intermediate that is useful in the production method.

  提供了一种生产二(芳基氨基)芳基化合物的方法，该化合物具有优异的抑制EML4-ALK融合蛋白和突变EGFR蛋白激酶活性的活性，并可用作癌症治疗药物组合物的活性成分。该生产方法不包括使用硅胶柱层析进行纯化步骤或可能产生致突变的甲磺酸酯副产物的步骤，极大地提高了总产量，且产率高、成本低，适用于制药产品的工业生产。还提供了一种在生产方法中有用的合成中间体。
• CRYSTALS OF DI(ARYLAMINO)ARYL COMPOUND
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2581370A1

  公开（公告）日：2013-04-17

  PROBLEM Provided are crystals of compound A which have properties suitable for industrial production. MEANS FOR SOLVING As the results of intensive studies to provide crystals of compound A having an inhibitory activity on the kinase activity of an EML4-ALK fusion protein and a mutant EGFR protein, crystals of compound A were found. Moreover, it was found that A04-type crystal of compound A, from among the aforesaid crystals of compound A, unexpectedly have preferred properties as a drug substance.

  问题 本发明提供的化合物 A 晶体具有适合工业生产的特性。 解决方法 为了提供对 EML4-ALK 融合蛋白和突变型表皮生长因子受体蛋白的激酶活性具有抑制作用的化合物 A 晶体，进行了深入研究，结果发现了化合物 A 晶体。此外，还发现上述化合物 A 晶体中的 A04 型化合物 A 晶体意外地具有作为药物的优越性能。