tert-butyl N-[N'-[(1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-2,16-dihydroxy-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5(10),6,8,15,17,19(25)-heptaen-7-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: tert-butyl N-[N'-[(1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-2,16-dihydroxy-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5(10),6,8,15,17,19(25)-heptaen-7-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate
• 化学式: C₃₇H₄₅N₅O₇
• 分子量: 671.794
• InChiKey: NIIJQFLTAGOIJF-RLIPFDLESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl N-[N'-[(1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-2,16-dihydroxy-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5(10),6,8,15,17,19(25)-heptaen-7-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.0h， 以82.3%的产率得到GNTI
  参考文献：
  名称：

  κ阿片受体的有效和选择性吲哚吗啡拮抗剂。

  摘要：

  δ-阿片样物质拮抗剂纳曲酮（2，NTI）中的吲哚部分被用作支架，以保持与κ-阿片样物质受体相互作用的“地址”。地址与吲哚部分5'-位的连接是基于NTI在κ拮抗剂降冰片碱（1，norBNI）上的叠加。为了研究其与κ受体上的阴离子地址亚位Glu297的相互作用，采用了各种阳离子基团作为κ地址。用于该目的的一些基团是胺，am，胍和季铵。在平滑肌制剂中进行测试时，发现该系列成员具有​​不同程度的kappa拮抗剂效力和kappa选择性。5' -胍衍生物12a（GNTI）是该系列中最有效的成员，并且具有最高的κ选择性比。GNTI的效力是norBNI的2倍，选择性高6-10倍（1）。通常，该系列中效力的顺序是：胍> approximately近似为季铵>胺。κ拮抗剂效力似乎是pK（a）和配体阳离子取代基的距离限制的组合的函数。受体结合研究在质量上与药理学数据一致。对12a的分子建模研究表明，GNTI的质

  DOI：

  10.1021/jm0000665
• 作为产物：
  描述：

  17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-5'-nitro-3,14-dihydroxyindolo[2',3':6,7]morphinan 在 镍 一水合肼 、 三乙胺 、 mercury dichloride 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 tert-butyl N-[N'-[(1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-2,16-dihydroxy-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5(10),6,8,15,17,19(25)-heptaen-7-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  κ阿片受体的有效和选择性吲哚吗啡拮抗剂。

  摘要：

  δ-阿片样物质拮抗剂纳曲酮（2，NTI）中的吲哚部分被用作支架，以保持与κ-阿片样物质受体相互作用的“地址”。地址与吲哚部分5'-位的连接是基于NTI在κ拮抗剂降冰片碱（1，norBNI）上的叠加。为了研究其与κ受体上的阴离子地址亚位Glu297的相互作用，采用了各种阳离子基团作为κ地址。用于该目的的一些基团是胺，am，胍和季铵。在平滑肌制剂中进行测试时，发现该系列成员具有​​不同程度的kappa拮抗剂效力和kappa选择性。5' -胍衍生物12a（GNTI）是该系列中最有效的成员，并且具有最高的κ选择性比。GNTI的效力是norBNI的2倍，选择性高6-10倍（1）。通常，该系列中效力的顺序是：胍> approximately近似为季铵>胺。κ拮抗剂效力似乎是pK（a）和配体阳离子取代基的距离限制的组合的函数。受体结合研究在质量上与药理学数据一致。对12a的分子建模研究表明，GNTI的质

  DOI：

  10.1021/jm0000665

文献信息

• Identification of Novel Functionally Selective <i>κ</i>-Opioid Receptor Scaffolds
  作者：Kate L. White、Alex P. Scopton、Marie-Laure Rives、Ruslan V. Bikbulatov、Prabhakar R. Polepally、Peter J. Brown、Terrance Kenakin、Jonathan A. Javitch、Jordan K. Zjawiony、Bryan L. Roth

  DOI：10.1124/mol.113.089649

  日期：2014.1

  The κ -opioid receptor (KOR)-dynorphin system has been implicated in the control of affect, cognition, and motivation, and is thought to be dysregulated in mood and psychotic disorders, as well as in various phases of opioid dependence. KOR agonists exhibit analgesic effects, although the adverse effects produced by some KOR agonists, including sedation, dysphoria, and hallucinations, have limited their clinical use. Interestingly, KOR-mediated dysphoria, assessed in rodents as aversion, has recently been attributed to the activation of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway following arrestin recruitment to the activated KOR. Therefore, KOR-selective G protein–biased agonists, which do not recruit arrestin, have been proposed to be more effective analgesics, without the adverse effects triggered by the arrestin pathway. As an initial step toward identifying novel biased KOR agonists, we applied a multifaceted screening strategy utilizing both in silico and parallel screening approaches. We identified several KOR-selective ligand scaffolds with a range of signaling bias in vitro. The arylacetamide-based scaffold includes both G protein– and β -arrestin–biased ligands, while the endogenous peptides and the diterpene scaffolds are G protein biased. Interestingly, we found scaffold screening to be more successful than library screening in identifying biased ligands. Many of the identified functionally selective ligands are potent selective KOR agonists that are reported to be active in the central nervous system. They therefore represent excellent candidates for in vivo studies aiming at determining the behavioral effects mediated by specific KOR-mediated signaling cascades.

  κ-阿片受体（KOR）-去甲吗啡系统与情感、认知和动机的控制有关，被认为在情绪和精神障碍以及阿片类药物依赖的不同阶段会出现失调。KOR 激动剂具有镇痛作用，但一些 KOR 激动剂产生的不良反应，包括镇静、幻觉和幻觉，限制了它们在临床上的使用。有趣的是，在啮齿类动物中被评估为厌恶的 KOR 介导的幻觉障碍最近被归因于 p38 丝裂原活化蛋白激酶通路在 arrestin 募集到活化的 KOR 后被激活。因此，有人提出，不招募 arrestin 的 KOR 选择性 G 蛋白偏倚激动剂是更有效的镇痛剂，而不会产生 arrestin 通路引发的不良反应。作为鉴定新型偏向 KOR 激动剂的第一步，我们采用了一种多方面的筛选策略，同时利用了硅学和平行筛选方法。我们发现了几种在体外具有信号偏向性的 KOR 选择性配体支架。基于芳基乙酰胺的支架既包括偏向 G 蛋白的配体，也包括偏向 β - 逮捕素的配体，而内源性肽和二萜支架则偏向 G 蛋白。有趣的是，我们发现在识别偏向配体方面，支架筛选比文库筛选更成功。许多鉴定出的功能选择性配体都是强效的选择性 KOR 激动剂，据报道它们在中枢神经系统中具有活性。因此，它们是体内研究的绝佳候选药物，旨在确定由特定 KOR 介导的信号级联介导的行为效应。
• Mutational Evidence for a Common κ Antagonist Binding Pocket in the Wild-Type κ and Mutant μ[K303E] Opioid Receptors
  作者：Robert M. Jones、Siv A. Hjorth、Thue W. Schwartz、Philip S. Portoghese

  DOI：10.1021/jm9805182

  日期：1998.12.1
• Potent and Selective Indolomorphinan Antagonists of the Kappa-Opioid Receptor
  作者：William C. Stevens、Robert M. Jones、Govindan Subramanian、Thomas G. Metzger、David M. Ferguson、Philip S. Portoghese

  DOI：10.1021/jm0000665

  日期：2000.7.1

  the kappa antagonist, norbinaltorphimine (1, norBNI). A variety of cationic groups were employed as a kappa address in an effort to investigate its interaction with the anionic address subsite, Glu297, on the kappa receptor. Some of the groups that were employed for this purpose were amines, amidines, guanidines, and quaternary ammonium. Members of the series were found to have a varying degree of kappa

  δ-阿片样物质拮抗剂纳曲酮（2，NTI）中的吲哚部分被用作支架，以保持与κ-阿片样物质受体相互作用的“地址”。地址与吲哚部分5'-位的连接是基于NTI在κ拮抗剂降冰片碱（1，norBNI）上的叠加。为了研究其与κ受体上的阴离子地址亚位Glu297的相互作用，采用了各种阳离子基团作为κ地址。用于该目的的一些基团是胺，am，胍和季铵。在平滑肌制剂中进行测试时，发现该系列成员具有​​不同程度的kappa拮抗剂效力和kappa选择性。5' -胍衍生物12a（GNTI）是该系列中最有效的成员，并且具有最高的κ选择性比。GNTI的效力是norBNI的2倍，选择性高6-10倍（1）。通常，该系列中效力的顺序是：胍> approximately近似为季铵>胺。κ拮抗剂效力似乎是pK（a）和配体阳离子取代基的距离限制的组合的函数。受体结合研究在质量上与药理学数据一致。对12a的分子建模研究表明，GNTI的质