3-acetylthio-6-methyl-4-<<<1-(S)-<(methylamino)carbonyl>-2-(4-methoxyphenyl)ethyl>amino>carbonyl>heptanoic acid benzyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 3-acetylthio-6-methyl-4-<<<1-(S)-<(methylamino)carbonyl>-2-(4-methoxyphenyl)ethyl>amino>carbonyl>heptanoic acid benzyl ester
• 英文别名: 3-acetylmercapto-6-methyl-4[[[1-(S)-[(methylamino)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl) ethyl]-amino]carbonyl]heptanoic acid, benzyl ester；3-acetylthio-6-methyl-4-[({1-(S)-[(methylamino)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)ethyl}amino)carbonyl]heptanoic acid benzyl ester；3-Acetylmercapto-6-methyl-4-[[[1-(S)-[(methylamino)carbonyl]-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]heptanoic acid, benzyl ester；benzyl 3-acetylsulfanyl-4-[[(2S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-6-methylheptanoate
• 化学式: C₂₉H₃₈N₂O₆S
• 分子量: 542.697
• InChiKey: UHRNJTAQRPXZJU-JNLGVIEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-acetylthio-6-methyl-4-<<<1-(S)-<(methylamino)carbonyl>-2-(4-methoxyphenyl)ethyl>amino>carbonyl>heptanoic acid benzyl ester 在 钯 N-甲基吗啉 、 ammonium hydroxide 、 甲酸 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 76.5h， 生成 3-acetylthio-6-methyl-4-<<<1-(S)-<(methylamino)carbonyl>-2-(4-methoxyphenyl)ethyl>amino>carbonyl>heptanoic acid
  参考文献：
  名称：

  人胶原酶的新型修饰二肽抑制剂的合成：β-巯基羧酸衍生物。

  摘要：

  描述了一系列人胶原酶的含巯基的修饰二肽抑制剂（8）的合成，这些抑制剂在推定的P1位（巯基的β位）掺入了多种羧酸衍生物。在体外评估了这些化合物通过纯化的人肺成纤维细胞胶原酶抑制大鼠皮肤1型胶原降解的能力，并描述了结构-活性关系研究。通过在P1位置掺入甲基（化合物43a，56a和57ab）或苄基酯（44a），可获得最佳效价（纳摩尔范围内的IC50值）。也可以容纳小的酰胺（例如伯酰胺47a），但通常，增加P1酰胺取代基的大小会降低效能。发现PheNHMe，TrpNHMe和Tyr（Me）NHMe取代基是大约等价的P2'残基。用P2'位置的（S）-TrpNHMe测试该化合物的所有四个非对映异构体56a-d的结果表明，S，S，S非对映异构体56a具有最高效价（IC50 2.5 nM），第二强的非对映异构体是具有R，R，S配置的56d（IC50 12 nM）。似乎P1'和带有硫醇的中心彼此之间的方向比任

  DOI：

  10.1021/jm00077a006
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-methylpropyl)-pent-2-enedicarboxylic acid anhydride 在 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 458.0h， 生成 3-acetylthio-6-methyl-4-<<<1-(S)-<(methylamino)carbonyl>-2-(4-methoxyphenyl)ethyl>amino>carbonyl>heptanoic acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  人胶原酶的新型修饰二肽抑制剂的合成：β-巯基羧酸衍生物。

  摘要：

  描述了一系列人胶原酶的含巯基的修饰二肽抑制剂（8）的合成，这些抑制剂在推定的P1位（巯基的β位）掺入了多种羧酸衍生物。在体外评估了这些化合物通过纯化的人肺成纤维细胞胶原酶抑制大鼠皮肤1型胶原降解的能力，并描述了结构-活性关系研究。通过在P1位置掺入甲基（化合物43a，56a和57ab）或苄基酯（44a），可获得最佳效价（纳摩尔范围内的IC50值）。也可以容纳小的酰胺（例如伯酰胺47a），但通常，增加P1酰胺取代基的大小会降低效能。发现PheNHMe，TrpNHMe和Tyr（Me）NHMe取代基是大约等价的P2'残基。用P2'位置的（S）-TrpNHMe测试该化合物的所有四个非对映异构体56a-d的结果表明，S，S，S非对映异构体56a具有最高效价（IC50 2.5 nM），第二强的非对映异构体是具有R，R，S配置的56d（IC50 12 nM）。似乎P1'和带有硫醇的中心彼此之间的方向比任

  DOI：

  10.1021/jm00077a006

文献信息

• Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors
  申请人：Beecham Group p.l.c.

  公开号：US04937243A1

  公开（公告）日：1990-06-26

  Novel compounds of the formula (I), processes for their preparation and their use as collagenase inhibitors are described: ##STR1## in which R.sub.1 is hydroxy; alkoxy; aryloxy; aralkyloxy; --NR.sub.6 R.sub.7 where R.sub.6 and R.sub.7 are hydrogen or alkyl, or R.sub.6 and R.sub.7 together with the N-atom to which they are bonded form a 5- to 7-membered ring with an optional heteroatom; --NHCH(R.sub.8)COR.sub.9 where R.sub.8 is hydrogen; alkyl optionally substituted by hydroxy, alkoxy, --NR.sub.6 R.sub.7, quanidine, CO.sub.2 H, CONH.sub.2, SH, or S-alkyl; or CH.sub.2 -AR where Ar is optionally substituted aryl; and R.sub.9 is hydroxy, alkoxy or --NR.sub.6 R.sub.7. R.sub.2 is hydrogen or acyl. R.sub.3 is C.sub.3-6 alkyl. R.sub.4 is hydrogen; alkyl; --CH.sub.2 R.sub.10 where R.sub.10 is optionally substituted phenyl or heteroaryl; or --CH(R.sub.12)O--R.sub.11 where R.sub.11 is hydrogen; alkyl; or --CH.sub.2 Ph where Ph is optionally substituted phenyl; and R.sub.12 is hydrogen or alkyl. R.sub.5 is hydrogen; alkyl; or --CH(R.sub.13)COR.sub.14 where R.sub.13 is hydrogen or alkyl; and R.sub.14 is hydroxy, alkoxy or --NR.sub.6 R.sub.7.

  本发明涉及一种化合物的新结构式（I），以及制备它们的过程和它们作为胶原酶抑制剂的用途： 其中，R1是羟基；烷氧基；芳氧基；芳基烷氧基；--NR6R7，其中R6和R7是氢或烷基，或者R6和R7与它们连接的N原子形成一个5-至7-成员环，其中可选的杂原子；--NHCH（R8）COR9，其中R8是氢；烷基可选地被羟基，烷氧基，--NR6R7，鸟氨酸，CO2H，CONH2，SH或S-烷基取代；或CH2-AR，其中Ar是可选的取代芳基；R9是羟基，烷氧基或--NR6R7。R2是氢或酰基。R3是C3-6烷基。R4是氢；烷基；--CH2R10，其中R10是可选的取代苯基或杂原子基；或--CH（R12）O--R11，其中R11是氢；烷基；或--CH2Ph，其中Ph是可选的取代苯基；R12是氢或烷基。R5是氢；烷基；或--CH（R13）COR14，其中R13是氢或烷基；R14是羟基，烷氧基或--NR6R7。
• Thiol carboxylic acid derivatives and their use as collagenase inhibitor
  申请人：Beecham Group p.l.c.

  公开号：US05109000A1

  公开（公告）日：1992-04-28

  Novel compounds of the formula (I), processes for their preparation and their use as collagenase inhibitors are described: ##STR1## in which R.sub.1 is hydroxy; alkoxy; aryloxy; aralkyloxy; --NR.sub.6 R.sub.7 where R.sub.6 and R.sub.7 are hydrogen or alkyl, or R.sub.6 and R.sub.7 together with the N-atom to which they are bonded form a 5- to 7-membered ring with an optional heteroatom; --NHCH(R.sub.8)COR.sub.9 is hydrogen; alkyl optionally substituted by hydroxy, alkoxy, --NR.sub.6 R.sub.7, quanidine; CO.sub.2 H, CONH.sub.2, SH, or S-alkyl; or CH.sub.2 --AR where Ar is optionally substituted aryl; and R.sub.9 is hydroxy, alkoxy or --NR.sub.6 R.sub.7. R.sub.2 is hydrogen or acyl. R.sub.3 is C.sub.3-6 alkyl. R.sub.4 is hydrogen; alkyl; --CH.sub.2 R.sub.10 where R.sub.10 is optionally substituted phenyl or heteroaryl; or --CH(R.sub.12) O--R.sub.11 where R.sub.11 is hydrogen; alkyl; or --CH.sub.2 Ph where Ph is optionally substituted phenyl; and R.sub.12 is hydrogen or alkyl. R.sub.5 is hydrogen; alkyl; or --CH(R.sub.13) COR.sub.14 where R.sub.13 is hydrogen or alkyl; and R.sub.14 is hydroxy, alkoxy or --NR.sub.6 R.sub.7.

  本发明涉及一种公式（I）的新化合物，以及其制备方法和作为胶原酶抑制剂的用途：##STR1## 其中R.sub.1是羟基; 烷氧基; 芳氧基; 芳基烷氧基; --NR.sub.6 R.sub.7，其中R.sub.6和R.sub.7是氢或烷基，或R.sub.6和R.sub.7与它们连接的N原子形成一个可选的杂原子的5-至7元环; --NHCH（R.sub.8）COR.sub.9是氢; 烷基，可选地被羟基，烷氧基，--NR.sub.6 R.sub.7，瓦尼丁，CO.sub.2 H，CONH.sub.2，SH或S-烷基取代; 或CH.sub.2 --AR，其中Ar是可选的取代芳基; 而R.sub.9是羟基，烷氧基或--NR.sub.6 R.sub.7。R.sub.2是氢或酰基。R.sub.3是C.sub.3-6烷基。R.sub.4是氢; 烷基; --CH.sub.2 R.sub.10，其中R.sub.10是可选的取代苯基或杂原子基; 或--CH（R.sub.12）O--R.sub.11，其中R.sub.11是氢; 烷基; 或--CH.sub.2 Ph，其中Ph是可选的取代苯基; 而R.sub.12是氢或烷基。R.sub.5是氢; 烷基; 或--CH（R.sub.13）COR.sub.14，其中R.sub.13是氢或烷基; 而R.sub.14是羟基，烷氧基或--NR.sub.6 R.sub.7。
• Derivatives of N-(2-alkyl-3-mercapto-glutaryl) alpha-amino acids and their use as collagenase inhibitors
  申请人：BEECHAM GROUP PLC

  公开号：EP0273689B1

  公开（公告）日：1991-11-27
• US4937243
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Synthesis of novel modified dipeptide inhibitors of human collagenase: .beta.-mercapto carboxylic acid derivatives
  作者：Belle Beszant、John Bird、Laramie M. Gaster、Gregory P. Harper、Ian Hughes、Eric H. Karran、Roger E. Markwell、Anette J. Miles-Williams、Stephen A. Smith

  DOI：10.1021/jm00077a006

  日期：1993.12

  diastereoisomer was 56d (IC50 12 nM) with the R,R,S configuration. It appeared that the orientation of the P1' and the thiol-bearing centers to each other is a more critical influence on potency than any absolute stereochemical requirements. It is suggested that the high potency of the beta-mercapto carboxylic acid derivatives may be a consequence of bidentate coordination of the thiol and carbonyl

  描述了一系列人胶原酶的含巯基的修饰二肽抑制剂（8）的合成，这些抑制剂在推定的P1位（巯基的β位）掺入了多种羧酸衍生物。在体外评估了这些化合物通过纯化的人肺成纤维细胞胶原酶抑制大鼠皮肤1型胶原降解的能力，并描述了结构-活性关系研究。通过在P1位置掺入甲基（化合物43a，56a和57ab）或苄基酯（44a），可获得最佳效价（纳摩尔范围内的IC50值）。也可以容纳小的酰胺（例如伯酰胺47a），但通常，增加P1酰胺取代基的大小会降低效能。发现PheNHMe，TrpNHMe和Tyr（Me）NHMe取代基是大约等价的P2'残基。用P2'位置的（S）-TrpNHMe测试该化合物的所有四个非对映异构体56a-d的结果表明，S，S，S非对映异构体56a具有最高效价（IC50 2.5 nM），第二强的非对映异构体是具有R，R，S配置的56d（IC50 12 nM）。似乎P1'和带有硫醇的中心彼此之间的方向比任