(E)-3-[4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基]-2-丙烯酸 | 1365888-06-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: (E)-3-[4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基]-2-丙烯酸
• 中文别名: 化合物GDC-0810
• 英文名称: GDC-0810
• 英文别名: (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid；ARN-810；Brilanestrant；(E)-3-[4-[(E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid
• CAS: 1365888-06-7
• 化学式: C₂₆H₂₀ClFN₂O₂
• 分子量: 446.908
• InChiKey: BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N

物化性质

• 沸点：
  622.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.342±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:89.0(最大浓度 mg/mL);199.15(最大浓度 mM)乙醇:89.0(最大浓度 mg/mL);199.15(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  66
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Brilanestrant (GDC-0810, ARN-810) 是一种有效结合雌激素受体α（ER-α，IC50 = 6.1 nM；ER-β，IC50 = 8.8 nM）的拮抗剂，而非激活剂。它对ER-α具有降解作用，并在MCF-7细胞中的活性抑制中表现出有效的EC50和IC50值分别为0.7 nM 和2.5 nM。相对于其他核激素受体，Brilanestrant 具有良好的选择性。

靶点

Target	Value
ERα (Cell-free)	6.1 nM
ERβ (Cell-free)	8.8 nM

体外研究

GDC-0810 在无细胞放射性配体竞争结合实验中，以低纳摩尔级的亲和力与ERα 和 ERβ 结合。对 CYP1A2、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制作用微弱（IC50 > 20 μM），对 CYP2C9 和 CYP2C19 适度抑制，IC50 分别为 2.2 和 3.3 μM。其对 CYP2C8 具有有效抑制作用，IC50 小于 0.1 μM。GDC-0810 对其他核激素受体的微弱影响表明其选择性良好。在转录报告分析中，GDC-0810 对盐皮质激素、黄体酮-A 和糖皮质激素受体的影响甚微，IC50 值大于 1 μM。结合实验显示 GDC-0810 对雄激素受体和糖皮质激素受体的活性很低，IC50 分别为 >4 μM 和 0.99 μM。GDC-0810 能够通过依赖 26S 蛋白酶体介导减少 ERα（消耗）。在无细胞 E2 竞争性结合实验中检测其对 ER.WT、ER.Y537S 和 ER.D538G 配体结合域的结合发现，GDC-0810 有效置换出 E2，尽管对突变体 IC50 值略有上升（WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM）。此外，GDC-0810 能够与 PGC1α 的协同激活分子竞争，并从突变的配体结合域解离出来，说明 GDC-0810 能使突变型 ER 发生构象变化，从“活性”构象转变为“非活性”构象，尽管其生化活性相较于野生型 ER 降低了约 5-7 倍。

体内研究

GDC-0810 的药代动力学研究表明，它在不同物种中属于低清除分子，生物利用度良好（40%-60%）。作为亲脂性羧酸，它与血浆蛋白高度结合（>99.5%），具有低至中等的分布容积 (Vss = 0.2−2.0 L/kg)。GDC-0810 在不同物种间表现出良好的生物利用度，在 tamoxifen 敏感和 tamoxifen 抗性的乳腺癌移植瘤模型中，展现出强有效的活性作用。在体内外子宫模型中，GDC-0810 表现出温和的雌激素活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3-[4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基]-2-丙烯酸 、 N-甲基-D-葡胺 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 18.5h， 以91%的产率得到(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-N-methylhexan-1-aminium (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-enyl)phenyl)acrylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF AN ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE MODULATEUR DU RÉCEPTEUR DES OESTROGÈNES

  摘要：

  本文描述了雌激素受体调节剂(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的非晶形和结晶形的药用盐。还描述了适用于给哺乳动物使用的含有雌激素受体调节剂的药物组合物，并且描述了使用雌激素受体调节剂的方法，单独或与其他化合物结合，用于治疗与雌激素受体活性相关的疾病或症状。

  公开号：

  WO2016023847A1
• 作为产物：
  描述：

  dicyclohexylammonium (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylate 在 硫酸 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 (E)-3-[4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基]-2-丙烯酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (E)-3-(4-((E)-2-(2-CHLORO-4-FLUOROPHENYL)-1-(1H-INDAZOL-5-YL)BUT-1-EN-1-YL)PHENYL)ACRYLIC ACID
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION D'ACIDE (E)-3-(4-((E)-2-(2-CHLORO-4-FLUOROPHÉNYL)-1-(1H-INDAZOL-5-YL)BUT-1-ÉN-1-YL)PHÉNYL)ACRYLIQUE

  摘要：

  描述了一种用于制备雌激素受体调节化合物(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(I)及其盐的方法，以及用于制备(I)的中间体。

  公开号：

  WO2017060326A1

文献信息

• NOVEL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ACCUTAR BIOTECHNOLOGY INC.

  公开号：US20180016269A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present disclosure relates to novel compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in prevention and treatment of estrogen-related diseases and conditions.

  本公开涉及新化合物、含有此类化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗雌激素相关疾病和状况中的应用。
• [EN] ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE RÉCEPTEURS D'OESTROGÈNES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：SERAGON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013142266A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  Described herein are compounds that are estrogen receptor modulators. Also described are pharmaceutical compositions and medicaments that include the compounds described herein, as well as methods of using such estrogen receptor modulators, alone and in combination with other compounds, for treating diseases or conditions that are mediated or dependent upon estrogen receptors.

  本文描述了一些雌激素受体调节剂化合物。还描述了包括本文描述的化合物在内的药物组合物和药物，以及使用这些雌激素受体调节剂的方法，单独或与其他化合物结合，用于治疗与雌激素受体介导或依赖的疾病或症状。
• [EN] ESTROGEN RECEPTOR PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINE RÉCEPTEUR DES OESTROGÈNES
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2020142227A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  The present disclosure provides compounds represented by Formula (I): A-L-B and the salts or solvates thereof, wherein A, L, and B are as defined in the specification. Compounds having Formula I are estrogen receptor degraders useful for the treatment of cancer.

  本公开提供了由Formula (I)表示的化合物：A-L-B及其盐或溶剂合物，其中A、L和B如规范中所定义。具有Formula I的化合物是雌激素受体降解剂，用于治疗癌症。
• Synthesis of Selective Estrogen Receptor Degrader GDC-0810 via Stereocontrolled Assembly of a Tetrasubstituted All-Carbon Olefin
  作者：Scott Savage、Andrew McClory、Haiming Zhang、Theresa Cravillion、Ngiap-Kie Lim、Colin Masui、Sarah J. Robinson、Chong Han、Christoph Ochs、Pankaj D. Rege、Francis Gosselin

  DOI：10.1021/acs.joc.8b01551

  日期：2018.10.5

  We report an efficient synthesis of GDC-0810 on the basis of a sequence involving a highly stereoselective lithium tert-butoxide-mediated enolization–tosylation (≥95:5 E:Z) and a Pd-catalyzed Suzuki–Miyaura cross-coupling as key steps. Global deprotection, pyrrolidine salt formation, and final active pharmaceutical ingredient (API) form control/isolation produced GDC-0810 free acid in a 40% overall

  我们报道了基于高度立体选择性的叔丁醇锂介导的烯化-甲苯磺酸化（≥95：5 E：Z）和Pd催化的铃木-宫浦交叉偶联的序列的有效合成GDC-0810脚步。全局脱保护，吡咯烷盐形成和最终活性药物成分（API）形式的控制/分离产生了GDC-0810游离酸，总产率为40％，通过HPLC分析确定纯度> 99.0％。
• CRYSTAL FORM OF ESTROGEN RECEPTOR INHIBITOR AND PREPARATION METHOD THEREFOR
  申请人：LUOXIN PHARMACEUTICAL (SHANGHAI) CO., LTD.

  公开号：US20200247748A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  Disclosed are a crystal form of an estrogen receptor inhibitor and a preparation method therefor, in particular disclosed are a crystal form A of a compound of formula (I) and a preparation method therefor, and the use of the crystal form in the preparation of a drug for treating breast cancer.

  本文揭示了一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法，特别是揭示了化合物（I）的晶型A及其制备方法，并且揭示了该晶型在制备治疗乳腺癌药物中的用途。