厄洛替尼杂质 | 938185-06-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 厄洛替尼杂质
• 英文名称: N-(3-ethynylphenyl)-6,7-dihydroxy-4-quinazolinamine
• 英文别名: 6,7-dihydroxy-4-(3-ethynylaniline)quinazoline；4-(3-ethynylanilino)quinazoline-6,7-diol；N-(3-ethynylphenyl)-6,7-dihydroxyquinazolin-4-amine；4-((3-ethynylphenyl)amino)quinazoline-6,7-diol；N-(3-ethynylphenyl)-6,7-hydroxy-4-quinazolinamine
• CAS: 938185-06-9
• 化学式: C₁₆H₁₁N₃O₂
• 分子量: 277.282
• InChiKey: CXKGQADVJHFOTJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  516.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  78.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  厄洛替尼杂质 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 2-((4-((3-ethynylphenyl)amino)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-yl)oxy)ethyl 2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Evaluation of Novel Erlotinib–NSAID Conjugates as More Comprehensive Anticancer Agents

  摘要：

  A series of novel anticancer agents were designed and synthesized based on coupling of different nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with the epidermal growth-factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, erlotinib. Both the antiproliferative and pharmacokinetic activity of the target compounds were evaluated using HCC827 and A431 tumor cell lines. Among the derivatives made, compounds 10a, 10c, and 21g showed superb potency, comparable to that of erlotinib. Furthermore, preliminary SAR analysis showed that when the NSAIDs were conjugated via linkage to C-6 OH versus linkage to C-7 OH of the quinazoline nucleus, superior anticancer activity was achieved. Finally, the in vitro pharmacokinetic profile of several conjugates demonstrated the desired dissociation kinetics as the coupled molecules were effectively hydrolyzed, releasing both erlotinib and the specific NSAID in a time-dependent manner. The conjugation strategy represents a unique and simplified approach toward combination therapy, particularly for the treatment of cancers where both EGFR overexpression and inflammation play a direct role in disease progression.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00286
• 作为产物：
  描述：

  6,7-二羟基喹唑啉-4(3H)-酮 在 吡啶 、 ammonium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 厄洛替尼杂质
  参考文献：
  名称：

  COUPLING COMPOUNDS OF NSAID ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC DRUGS AND EGFR KINASE INHIBITORS, SYNTHESIS METHODS AND APPLICATIONS THEREOF

  摘要：

  本发明揭示了一种结构如公式I、II或III所示的偶联化合物，通过酯键或药用可接受的盐或其立体异构体或其前药分子连接非甾体类抗炎镇痛药和EGFR抑制剂而形成：其中R为非甾体类抗炎镇痛药。在本发明中，通过将非甾体类抗炎镇痛药与EGFR抑制剂偶联而获得的偶联化合物具有出色的肿瘤治疗效果，并为临床治疗提供了新的药物选择。

  公开号：

  US20160175453A1

文献信息

• 具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用
  申请人：河南师范大学

  公开号：CN106632271A

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用，属于具有抗肿瘤活性药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物，其结构式为：，其中R为苯基、对甲基苯基、间硝基苯基、邻氯苯基或邻羟基苯基。本发明还公开了该具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的具体合成过程及其在制备治疗肝癌药物中的应用。本发明通过对厄洛替尼分子进行了改造，在其结构上连接一系列不同的1,2,3‑三氮唑基团，并对合成的厄洛替尼衍生物进行了抗肿瘤活性测试，发现该类化合物对肝癌HepG2细胞具有较好的抑制活性。
• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARTION OF ERLOTINIB
  申请人：Jyothi Prasad Ramanadham

  公开号：US20090306377A1

  公开（公告）日：2009-12-10

  The present invention discloses an improved and novel process for the preparation of erlotinib (N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine) of formula (1), which comprises: (i) demethylation of commercially available 6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinone of formula (8); acetylation using acetic anhydride; (iii) introduction of a leaving group at C-4 position in quinazolinone; (iv) condensation with 3-ethynylaniline to get novel compound of formula (12); (v) deacetylation to get novel dihydroxy compound of formula (13); and (vi) O-alkylation with 2-iodoethylmethyl ether to get the erlotinib base of formula (1). Erlotinib base is purified by recrystallization from ethyl acetate to get a HPLC purity of >99.5%. Salt formation of this base with hydrogen chloride gave pharmaceutically acceptable erlotinib hydrochloride of formula (1 a ) with a HPLC purity of >99.8%. Erlotinib hydrochloride is useful for the treatment of proliferative disorders, such as cancers, in humans.

  本发明公开了一种改进和新颖的制备厄洛替尼（N-（3-乙炔基苯基）-6,7-双（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺）的方法，其包括：（i）对式（8）的商业可得的6,7-二甲氧基-4（3H）-喹唑啉酮进行去甲基化；（ii）使用乙酸酐进行乙酰化；（iii）在喹唑啉酮的C-4位置引入离去基；（iv）与3-乙炔基苯胺缩合，得到式（12）的新化合物；（v）去乙酰化，得到式（13）的新二羟基化合物；（vi）使用2-碘乙基甲醚进行O-烷基化，得到式（1）的厄洛替尼碱。通过乙酸乙酯重结晶纯化厄洛替尼碱，可获得>99.5％的HPLC纯度。将此碱与氢氯酸形成盐，得到具有>99.8％的HPLC纯度的药用可接受的厄洛替尼氢氯酸盐（1a）。厄洛替尼氢氯酸盐对于治疗人类的增殖性疾病，如癌症，具有用途。
• 一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法
  申请人：盐城师范学院

  公开号：CN108503596A

  公开（公告）日：2018-09-07

  本发明公开了一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，包括以下步骤：三乙炔基苯胺在适当的溶剂中，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；化合物B与化合物C在合适催化剂下关环得到厄洛替尼或其中间体。本发明提供的方法合成路线短，实现两步合成目的产物厄洛替尼，避免了高污染原料的使用，产率高，产品纯度高，适合工业化生产。
• [EN] PURE ERLOTINIB<br/>[FR] ERLOTINIB PUR
  申请人：GENERICS UK LTD

  公开号：WO2012028861A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The present invention relates to processes for the preparation of erlotinib and salts and polymorphs thereof, preferably of high purity. The present invention also relates to erlotinib and salts and polymorphs thereof preparable by said processes, to medical uses of said erlotinib, salts and polymorphs, and to pharmaceutical compositions comprising the same.

  本发明涉及制备厄洛替尼及其盐和多型体的方法，优选高纯度。本发明还涉及通过所述方法可制备的厄洛替尼、盐和多型体，以及所述厄洛替尼、盐和多型体的医药用途，以及包含它们的药物组合物。
• 一种厄洛替尼中间体的合成方法
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN111087351A

  公开（公告）日：2020-05-01

  本发明涉及一种厄洛替尼中间体的合成方法，该方法包括如下步骤：2‑溴‑4,5‑二甲氧基苄腈与甲脒盐酸盐在碱及催化剂的作用下生成化合物3；后在碱及催化下与1‑溴‑三乙炔基苯反应，生成化合物2；化合物2与48％氢溴酸在催化剂作用下反应得化合物1。本发明条件温和、步骤简单、安全环保，适用于工业化生产。