1-(2-chloro-phenyl)-4-methyl-2,3,5,8,9b-pentaazacyclopenta[a]naphthalene | 1426833-08-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 1-(2-chloro-phenyl)-4-methyl-2,3,5,8,9b-pentaazacyclopenta[a]naphthalene
• 英文别名: 1-(2-chlorophenyl)-4-methylpyrido[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine；Pde2/pde10-IN-1；3-(2-chlorophenyl)-7-methyl-2,4,5,8,12-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),3,5,7,10,12-hexaene
• CAS: 1426833-08-0
• 化学式: C₁₅H₁₀ClN₅
• 分子量: 295.731
• InChiKey: SNQXTEAQGLZIDL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  56
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，需密封并置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

PDE2/PDE10-IN-1 是一种磷酸二酯酶 PDE2 和 PDE10 抑制剂，IC50 值分别为 29 nM 和 480 nM。

靶点

	hPDE2A	rPDE10A	hPDE4D	hPDE11A
IC50 (nM)	29	480	5890	6920

体外研究

PDE2/PDE10-IN-1（化合物 6）分别以 29 nM 和 480 nM 的 IC50 值抑制 PDE2 和 PDE10。此外，它还以 6920 nM 和 5890 nM 的 IC50 值抑制 PDE11A 和 PDE4D。值得注意的是，PDE2/PDE10-IN-1 在对 CYP450 酶（CYP1A2、2C9、2D6、2C19 和 3A4）没有显著抑制作用，并且在最高浓度为 125 μg/mL 的细菌突变性试验中也表现出活性。

体内研究

PDE2/PDE10-IN-1 在大鼠中的药代动力学（PK）特性是在静脉注射 2.5 mg/kg 和口服 10 mg/kg 后进行的研究。静脉注射后，观察到快速清除（t1/2 = 0.47 h），这与在大鼠肝微粒体中测得的体内代谢稳定性不同。有趣的是，在经口给药后，PDE2/PDE10-IN-1 显示出较慢的清除率（t1/2 = 2.36 h），从而表现出良好的生物利用度和最大血浆浓度 (Cmax) 997 ng/mL。PDE2/PDE10-IN-1 在皮下注射 10 mg/kg 后被评估其透过血脑屏障的能力，在 pH>3.5 的条件下，该化合物在 10 到 20% HPβCD 中具有良好可压性，并且在 1 小时给药后，大脑中的浓度范围为 370-895 ng/g，具有较高的游离药物比例和脑/血浆比。此外，PDE2/PDE10-IN-1 口服生物利用度良好，在 21 mg/kg 的剂量下占 PDE2，表现出良好的效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氨基吡啶 在 苯膦酰二氯 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 1-(2-chloro-phenyl)-4-methyl-2,3,5,8,9b-pentaazacyclopenta[a]naphthalene
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  [FR] COMPOSÉS DE PYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及式(I)的吡啶化合物。该发明的不同方面涉及包括所述化合物的药物组合物以及将该化合物用作治疗神经和精神疾病的治疗剂。

  公开号：

  WO2013034761A1

文献信息

• Pyridine Compounds and Uses Thereof
  申请人：Jorgensen Morten

  公开号：US20140235645A1

  公开（公告）日：2014-08-21

  The present invention is directed to pyridine compounds of Formula (I). Separate aspects of the invention are directed to pharmaceutical compositions comprising said compounds and uses of the compounds as therapeutic agents treating neurological and psychiatric disorders.

  本发明涉及式(I)的吡啶化合物。发明的不同方面涉及包含所述化合物的制药组合物以及将该化合物用作治疗神经系统和精神障碍的治疗剂。
• Treatment of tachycardia
  申请人：OSLO UNIVERSITY HOSPITAL HF

  公开号：US11419874B2

  公开（公告）日：2022-08-23

  The invention provides compounds which are selective PDE2 inhibitors for use in the treatment of tachycardia or tachyarrhythmia Such compounds are particularly suitable for use in the treatment of any of the following conditions: atrial tachycardia, atrial fibrillation, atrial flutter, paroxysmal supraventricular tachycardia, premature ventricular contractions (PVCs), ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, and may be used alone or in combination therapy with other conventional cardiovascular drugs, e.g. beta-blockers. In particular, the invention provides compounds which are selective PDE2 inhibitors for use in the treatment of ventricular tachycardia in patients who are suffering from, or who are at risk of suffering from heart failure, CPVT or long QT syndrome.

  本发明提供了用于治疗心动过速或心动过速性心律失常的选择性 PDE2 抑制剂化合物：心房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏 （PVC）、心室颤动和室性心动过速，可单独使用或与其它常规心血管药物（如 β-受体阻滞剂）联合使用。如β-受体阻滞剂。特别是，本发明提供的化合物是选择性 PDE2 抑制剂，可用于治疗心力衰竭、CPVT 或长 QT 综合征患者的室性心动过速或有此风险的患者的室性心动过速。
• Pyrido[4,3-<i>e</i>][1,2,4]triazolo[4,3-<i>a</i>]pyrazines as Selective, Brain Penetrant Phosphodiesterase 2 (PDE2) Inhibitors
  作者：Frederik J. R. Rombouts、Gary Tresadern、Peter Buijnsters、Xavier Langlois、Fulgencio Tovar、Thomas B. Steinbrecher、Greet Vanhoof、Marijke Somers、José-Ignacio Andrés、Andrés A. Trabanco

  DOI：10.1021/ml500463t

  日期：2015.3.12

  A novel series of pyrido[4,3-e][1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazines is reported as potent PDE2/PDE10 inhibitors with drug-like properties. Selectivity for PDE2 was obtained by introducing a linear, lipophilic moiety on the meta-position of the phenyl ring pending from the triazole. The SAR and protein flexibility were explored with free energy perturbation calculations. Rat pharmacokinetic data and in vivo receptor p or occupancy data are given for two representative compounds 6 and 12.
• PYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：H. Lundbeck A/S

  公开号：EP2763989A1

  公开（公告）日：2014-08-13
• TREATMENT OF TACHYCARDIA
  申请人：OSLO UNIVERSITY HOSPITAL HF

  公开号：US20200345744A1

  公开（公告）日：2020-11-05

  The invention provides compounds which are selective PDE2 inhibitors for use in the treatment of tachycardia or tachyarrhythmia Such compounds are particularly suitable for use in the treatment of any of the following conditions: atrial tachycardia, atrial fibrillation, atrial flutter, paroxysmal supraventricular tachycardia, premature ventricular contractions (PVCs), ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, and may be used alone or in combination therapy with other conventional cardiovascular drugs, e.g. beta-blockers. In particular, the invention provides compounds which are selective PDE2 inhibitors for use in the treatment of ventricular tachycardia in patients who are suffering from, or who are at risk of suffering from heart failure, CPVT or long QT syndrome.