indirubin-3'-monoxime | 667463-82-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: indirubin-3'-monoxime
• 英文别名: 3-[(3E)-3-(hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylidene]-2,3-dihydro-1H-indol-2-one；(2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-[2,3‘-biindolinylidene]-2’-one；indirubin-3’-monoxime；(3'E)-indirubin-3'-oxime；indirubin-3'-oxime；indirubin-3′-monoxime
• CAS: 667463-82-3
• 化学式: C₁₆H₁₁N₃O₂
• 分子量: 277.282
• InChiKey: HBDSHCUSXQATPO-BGBJRWHRSA-N

物化性质

• 沸点：
  532.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.65
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  0.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  73.72
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  4.0

安全信息

• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H315,H319,H228
• 包装等级：
  III
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

靛玉红-3′-肟(IDR3O)是一种合成衍生物，能够有效抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)。此外，它还能直接抑制JNK的三种亚型(JNK1、JNK2和JNK3)，其IC50值分别为0.8μM、1.4μM和1.0μM。研究显示，靛玉红-3′-肟可通过激活软骨细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号来促进身高的增长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  indirubin-3'-monoxime 在 盐酸羟胺 、 potassium hydroxide 、 甲基-1-硫代-Β-D-半乳糖苷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 N-hydroxy-4-((((2Z,3E)-2'-oxo-[2,3′-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)butanamide
  参考文献：
  名称：

  靛玉红衍生物作为靶向细胞周期蛋白依赖性激酶和组蛋白脱乙酰酶的双重抑制剂用于治疗癌症

  摘要：

  为了利用天然产物靛玉红的独特支架，我们在此采用组合药效团的策略来设计和合成一系列新型靛玉红衍生物，作为针对细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的双重抑制剂。其中，先导化合物8b具有显着的CDK2/4/6和HDAC6抑制活性，IC 50 = 60.9 ± 2.9、276 ± 22.3、27.2 ± 4.2和128.6 ± 0.4 nM，可有效诱导细胞凋亡和S期在几种癌细胞系中停滞。特别是化合物8b可以通过 Mcl-1/XIAP/PARP 轴阻止非小细胞肺癌细胞系 (A549) 的增殖，这与 HDAC 抑制剂和 CDK 抑制剂联合药物的独特作用模式一致。在 A549 静电复印机模型中，化合物8b显示出与其双重抑制相关的显着抗肿瘤功效。我们的数据表明，化合物8b作为单一药物可能是与 CDK 和 HDAC 抑制剂联合用于癌症治疗的有希望的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01311
• 作为产物：
  描述：

  indirubin 在 吡啶 、 盐酸羟胺 作用下， 反应 4.0h， 以83%的产率得到indirubin-3'-monoxime
  参考文献：
  名称：

  靛玉红衍生物作为靶向细胞周期蛋白依赖性激酶和组蛋白脱乙酰酶的双重抑制剂用于治疗癌症

  摘要：

  为了利用天然产物靛玉红的独特支架，我们在此采用组合药效团的策略来设计和合成一系列新型靛玉红衍生物，作为针对细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的双重抑制剂。其中，先导化合物8b具有显着的CDK2/4/6和HDAC6抑制活性，IC 50 = 60.9 ± 2.9、276 ± 22.3、27.2 ± 4.2和128.6 ± 0.4 nM，可有效诱导细胞凋亡和S期在几种癌细胞系中停滞。特别是化合物8b可以通过 Mcl-1/XIAP/PARP 轴阻止非小细胞肺癌细胞系 (A549) 的增殖，这与 HDAC 抑制剂和 CDK 抑制剂联合药物的独特作用模式一致。在 A549 静电复印机模型中，化合物8b显示出与其双重抑制相关的显着抗肿瘤功效。我们的数据表明，化合物8b作为单一药物可能是与 CDK 和 HDAC 抑制剂联合用于癌症治疗的有希望的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01311

文献信息

• Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from <i>Indigo naturalis</i>
  作者：Werner Ginzinger、Alexander Egger、Gerhard Mühlgassner、Vladimir B. Arion、Michael A. Jakupec、Mathea Sophia Galanski、Walter Berger、Bernhard K. Keppler

  DOI：10.1002/cbdv.201200147

  日期：2012.10

  of indirubin-3-oximes, the compounds were modified by attaching a quaternary ammonium group at the oxime moiety. Exploring the prodrug concept, an oxime ester with acetyl-l-carnitine was prepared, and the rate of its hydrolysis was investigated to assess its suitability for clinical administration. In addition, the cytotoxic potency of new stable oxime ethers with a choline moiety and their influence

  为了克服靛玉红-3-肟的水溶性差和生物利用度差的问题，通过在肟部分连接季铵基团来修饰化合物。探索前药概念，制备了带有乙酰基-1-肉碱的肟酯，并研究了其水解速率，以评估其在临床上的适用性。另外，在人癌细胞系中测试了具有胆碱部分的新的稳定的肟醚的细胞毒性效力及其对细胞周期的影响。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR SUPPRESSING AND/OR TREATING A GROWTH RELATED DISEASE AND/OR A CLINICAL CONDITION THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE SUPPRESSION ET/OU DE TRAITEMENT D'UNE MALADIE LIÉE À LA CROISSANCE ET/OU DE SON ÉTAT CLINIQUE
  申请人：CK BIOTECHNOLOGY CO

  公开号：WO2020079570A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  Therapeutic compositions comprising one or more agents that inhibit CXXC5-DVL interface, and methods of administering those therapeutic compositions to model, treat, reduce resistance to treatment, prevent, and diagnose a condition/disease associated with growth or a related clinical condition thereof, are disclosed.

  本文揭示了包含一个或多个抑制CXXC5-DVL界面的药剂的治疗组合物，以及将这些治疗组合物用于模拟、治疗、减少对治疗的抵抗力、预防和诊断与生长或相关临床状况有关的疾病/疾病的方法。
• Discovery of orally active indirubin-3′-oxime derivatives as potent type 1 FLT3 inhibitors for acute myeloid leukemia
  作者：Pyeonghwa Jeong、Yeongyu Moon、Je-Heon Lee、So-Deok Lee、Jiyeon Park、Jungeun Lee、Jiheon Kim、Hyo Jeong Lee、Na Yoon Kim、Jungil Choi、Jeong Doo Heo、Ji Eun Shin、Hyun Woo Park、Yoon-Gyoon Kim、Sun-Young Han、Yong-Chul Kim

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112205

  日期：2020.6

  type 1 FLT3 inhibitors from structure-activity relationship (SAR) studies for the optimization of indirubin derivatives with biological and pharmacokinetic profiles as potential therapeutic agents for AML. The SAR exploration provided important structural insights into the key substituents for potent inhibitory activities of FLT3 and in MV4-11 cells. The profile of the most optimized inhibitor (36) showed

  FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）在急性白血病细胞上表达，并与大多数急性髓细胞白血病（AML）患者的造血细胞存活，增殖和分化有关。尽管在靶向FLT3的小分子药物的开发方面取得了新的成就，但仍存在与激酶选择性和某些FLT3突变形式的进展有关的医疗需求尚未得到满足。在这里，我们描述了从结构-活性关系（SAR）研究中发现的新型口服可用的1型FLT3抑制剂，以研究具有生物学和药代动力学特性的靛玉红衍生物作为AML的潜在治疗剂。SAR探索为FLT3和MV4-11细胞有效抑制活性的关键取代基提供了重要的结构见解。最优化的抑制剂（36）的图谱显示，其对FLT3和FLT3 / D835Y的IC50值分别为0.87和0.32 nM，同时对MV4-11和FLT3 / D835Y表达的MOLM14细胞具有有效的抑制作用，GI50值为1.0和1.87分别为nM。在42.6％的高口服生物利用度下，化合物36通过在小鼠异种移植模型中每天口服一次20
• The Synthesis, Antileukemic Activity, and Crystal Structures of Indirubin Derivatives
  作者：Chunmin Li、Yunhong Go、Zihua Mao、Kazuo Koyano、Yasushi Kai、Nobuko Kanehisa、Qingtai Zhu、Zhonghua Zhou、Souyu Wu

  DOI：10.1246/bcsj.69.1621

  日期：1996.6

  In order to search for a new kind of antileukemic drug, we synthesized four indirubin derivatives, including indirubin monooxime (IM), indirubin monooxime O-methyl ether (IMME), N1-methylindirubin monooxime O-methyl ether (MIMME), and indirubin monooxime O-ethyl ether (IMEE). Their antileukemic activities in vivo and in vitro were tested; some of these compounds showed good activities. Their molecular and crystal structures were determined by an X-ray diffraction method. The results revealed that all four indirubin derivatives are planar, and have a tendency to form a big π-system. The molecular structures also showed that oximation of indirubin resulted in only a slight change in the antileukemic activity. On the other hand, the amido moiety in the compounds may play an important role in the activity of the indirubin monooxime derivatives. This conclusion was supported by the calculation results of the electrostatic-potential (esp) derived charge distribution of the indirubin derivatives, which were obtained using an ab initio molecular orbital of the basis set (3-21G), taking the electronic correlation into account at the MP2 level.

  为了研究新型抗白血病药物，我们合成了四种靛红衍生物，包括靛红单肟(IM)、靛红单肟O-甲醚(IMME)、N1-甲基靛红单肟O-甲醚(MIMME)和靛红单肟O-乙醚(IMEE)。对这些化合物进行了体内和体外抗白血病活性测试，其中一些化合物表现出良好的活性。通过X射线衍射方法确定了它们的分子结构和晶体结构。结果表明，这四种靛红衍生物都呈平面结构，且倾向于形成大的π体系。分子结构还表明，靛红的肟化作用对抗白血病活性只产生轻微影响。另一方面，化合物中的酰胺基团可能在靛红单肟衍生物的活性中起重要作用。这一结论得到了靛红衍生物静电势(esp)衍生电荷分布计算结果的支持，该计算采用从头计算分子轨道基组(3-21G)，在MP2水平考虑了电子相关性。
• Design, synthesis and biological evaluation of bisindole derivatives as anticancer agents against Tousled-like kinases
  作者：Sung-Bau Lee、Ting-Yu Chang、Nian-Zhe Lee、Zih-Yao Yu、Chi-Yuan Liu、Hsueh-Yun Lee

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113904

  日期：2022.1

  This study presents the design, synthesis, and characterization of bisindole molecules as anti-cancer agents against Tousled-like kinases (TLKs). We show that compound 2 composed of an indirubin-3′-oxime group linked with a (N-methylpiperidin-2-yl)ethyl moiety possessed inhibitory activity toward both TLK1 and TLK2 in vitro and diminished the phosphorylation level of the downstream substrate anti-silencing

  本研究介绍了双吲哚分子作为抗 Tousled 样激酶 (TLK) 的抗癌剂的设计、合成和表征。我们表明，由与 ( N-甲基哌啶-2-基) 乙基部分连接的靛玉红-3'-肟基团组成的化合物2在体外对 TLK1 和 TLK2 具有抑制活性，并降低下游底物抗磷酸化水平。在复制细胞中沉默功能 1 (ASF1)。化合物2的处理DNA 复制受损，S 期进程减慢，并在复制细胞中引发 DNA 损伤反应。结构优化进一步发现了六种表现出有效的 TLK 抑制活性的衍生物，并揭示了侧链含叔胺部分的重要性。此外，衍生物6、17、19和20强烈抑制三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞、非小细胞肺癌 A549 细胞和结肠直肠癌 HCT-116 细胞的生长，而正常肺成纤维细胞MRC5 和 IMR90 细胞对这些化合物的反应较低。总之，本研究将叔胺连接的靛玉红-3'-肟确定为抑制 TLK 活性的有效抗癌剂。