喷布洛尔 | 38363-40-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 喷布洛尔
• 英文名称: (S)-penbutolol
• 英文别名: penbutolol；penbutolol sulfate；(2S)-1-(tert-butylamino)-3-(2-cyclopentylphenoxy)propan-2-ol
• CAS: 38363-40-5
• 化学式: C₁₈H₂₉NO₂
• 分子量: 291.434
• InChiKey: KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-72°
• 比旋光度：
  20D -11.5° (c = 1 in methanol)
• 沸点：
  433.43°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0344 (rough estimate)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  0.02 M

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  41.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

在肝脏通过羟基化和葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸代谢物和一种半活性的4-羟基代谢物。

Metabolized in the liver by hydroxylation and glucuroconjugation forming a glucuronide metabolite and a semi-active 4-hydroxy metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

轻至中度血清转氨酶水平升高在服用喷布特罗的患者中发生的比例不到2%，通常是暂时的且无症状的，即使在继续治疗的情况下也会解决。尽管喷布特罗被广泛使用，但没有确凿的证据表明它与临床上明显的肝损伤病例有关。其他β受体阻滞剂曾与罕见的急性肝损伤病例有关，这些病例的发病潜伏期为4到24周，血清酶升高呈现肝细胞模式，且病程相对温和、自我限制，没有超敏反应或自身免疫反应的证据。

Mild-to-moderate elevations in serum aminotransferase levels occur in less than 2% of patients on penbutolol and are usually transient and asymptomatic, resolving even with continuation of therapy. Despite its wide spread use, penbutolol has not been convincingly linked to instances of clinically apparent liver injury. Other beta-blockers have been linked to rare instances of acute liver injury with a latency to onset of 4 to 24 weeks, a hepatocellular pattern of serum enzyme elevations and a rather mild, self-limiting course without evidence of hypersensitivity or autoimmune reactions.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

宾布特罗尔

Compound:penbutolol

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：无 DILI 关注

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今天》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: 按照在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今天》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

90%.

>90%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

代谢物主要经尿液排出。

The metabolites are excreted principally in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

大约90%的代谢物通过尿液排出。

Approximately 90% of the metabolites are excreted in the urine.

来源:DrugBank

制备方法与用途

戊丁洛尔((S)-戊丁洛醇)是一种有效的β-肾上腺素受体和5-HT受体拮抗剂，在大鼠CA1区域和人CA3区域中，其对5-HT的Ki值分别为11.6纳摩尔和11.9纳摩尔。研究显示，戊丁洛尔可以增加海马中的5-HT释放。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯膦酰二氯 、 喷布洛尔 生成 、
  参考文献：
  名称：

  新型手性氧杂氮杂膦氧化物作为对映体选择性还原酮的高效催化剂

  摘要：

  描述了用于硼烷不对称还原两个模型酮13和14的新催化剂4-10。这些催化剂可以通过相应的β-氨基醇与苯基膦酸二氯化物反应或通过手性1,3,2-氧杂氮杂膦酸的氧化而容易地制备。仅使用1mol％的最佳催化剂，就ω-氯乙酰苯而言，对映体过量为96％。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)01928-4
• 作为产物：
  描述：

  (S)-5-(2-cyclopentylphenoxymethyl)-3-tert-butyl-2-oxazolidinone 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 以93%的产率得到喷布洛尔
  参考文献：
  名称：

  Kan, Kazunori; Miyama, Akimasa; Hamaguchi, Shigeki, Agricultural and Biological Chemistry, 1985, vol. 49, # 1, p. 207 - 210

  摘要：

  DOI：

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR UNE SULFOXIMINE DESTINÉES À DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015169677A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  The application relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I) wherein Ar, R1, R2 and R3 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  该申请涉及式(I)的新型磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1、R2和R3如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有相同化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。