巴洛沙韦 | 1985605-59-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫平类
• 中文名称: 巴洛沙韦
• 英文名称: baloxavir acid
• 英文别名: baloxavir；BXA；(R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione；Baloxavir；(3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione
• CAS: 1985605-59-1
• 化学式: C₂₄H₁₉F₂N₃O₄S
• 分子量: 483.495
• InChiKey: FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N

物化性质

• 沸点：
  644.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：41.67（最大浓度 mg/mL）；86.19（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  98.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，几乎没有证据表明baloxavir会导致肝脏损伤，无论是血清酶升高还是临床上明显的肝脏疾病。一部分急性甲型流感患者在急性疾病期间可能会有轻微的血清酶升高，但这些与治疗无关，并且似乎并未因baloxavir而加剧。

In clinical trials, there was little evidence that baloxavir caused liver injury, either in the form of serum enzyme elevations or clinically apparent liver disease. A proportion of patients with acute influenza A may have minor serum enzyme elevations during the acute illness, but these are independent of therapy and do not appear to be exacerbated by baloxavir.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

新型速效流感药物：巴洛沙韦

巴洛沙韦（baloxavir marboxil）是第三代抗流感化学药物，由日本盐野义制药原创并由罗氏与之共同进行全球开发。该药于2018年2月在日本上市，并且也是近20年来美国FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感新药。巴洛沙韦是一种首创、单剂量口服药物，旨在对抗A型和B型流感病毒，包括达菲（奥司他韦）耐药株以及禽流感株（H7N9、H5N1）。研究表明，在治疗12岁以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性流感患者时，巴洛沙韦只需口服一次即可见效。

作用机制

巴洛沙韦（商品名艾福洛扎Xofluza）通过抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶起作用。其机理是：流感病毒的遗传物质携带在RNA中，帽依赖性核酸内切酶的主要功能是帮助基因组复制。而艾福洛扎作为帽依赖性核酸内切酶的抑制剂，能够抑制酶促反应，使病毒基因组无法复制，在病毒刚进入细胞时就阻断其增殖。因此，巴洛沙韦通过这种机制前移防控关口，将病毒扼杀在萌芽状态中，从而快速治愈流感。

适应症

2019年10月，罗氏旗下基因泰克公司宣布FDA批准了巴洛沙韦（Xofluza）的扩大适应症申请。该药物现在可用于治疗12岁及以上具有流感并发症高风险的人群，在这些患者感染不超过48小时且尚未发生并发症的情况下使用。

巴洛沙韦是一款“first-in-class”的单剂量口服药物，能够对抗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9、H5N1）。扩大适应症的获批基于III期试验CAPSTONE-2的积极结果。该试验旨在评估：与奥司他韦或安慰剂相比，Xofluza治疗12岁以上流感并发症高风险患者的有效性和安全性。

试验结果显示，在流感并发症高风险患者中，巴洛沙韦显著延缓了流感症状出现的时间（中位时间从73小时延长到102小时）。此外，与其他药物相比，巴洛沙韦对流感症状的持续时间和B型病毒引起的流感症状改善时间具有相似或更优的效果。同时，它还展示了良好的耐受性和安全性。

巴洛沙韦合成路线

请注意替换上述图片链接为实际可用的链接以展示完整的合成路线图。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴洛沙韦 在 劳森试剂 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以53%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种巴洛沙韦及其衍生物的前药、其制备方法和用途

  摘要：

  本发明提供一种具有下式（I）的结构的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和用途，其中，式（I）中的X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、(R9)m、m的定义如本发明说明书和权利要求中所定义。本发明的化合物是一种巴洛沙韦及其衍生物的前药，其相对于现有的巴洛沙韦玛波西酯（Baloxavir marboxil）生物利用度大大提高。本发明的化合物在降低给药量，减少药物副作用，提高药效上比Baloxavir marboxil更为优异，可作为用于治疗和/或预防流感病毒传染病的药物。

  公开号：

  CN112745334B
• 作为产物：
  描述：

  3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸 在 吗啉 、 吡啶 、 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 甲烷磺酸 、 propanephosphonic anhydride 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 四氯化锡 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 65.5h， 生成 巴洛沙韦
  参考文献：
  名称：

  Baloxavir Marboxil 合成的第一代工艺开发：制备 Baloxavir Marboxil 中间体的合成方法的早期开发

  摘要：

  本文描述的是制备手性三嗪酮 R-3 和非对映异构体中间体 5 的方法的发现和开发，这是合成帽依赖性核酸内切酶抑制剂 baloxavir marboxil (1) 的关键中间体，可抑制流感病毒的复制。手性三嗪酮 R-3 通过光学拆分其外消旋形式 rac-3 获得。使用T3P和MsOH的组合，通过三嗪酮R-3和硫杂苯醇4的缩合反应得到非对映体中间体5。这些反应在公斤级上成功进行，对于巴洛沙韦马波西生产工艺的建立至关重要。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00514

文献信息

• A MEDICAMENT FOR TREATING INFLUENZA CHARACTERIZED BY COMBINING A CAP-DEPENDENT ENDONUCLEASE INHIBITOR AND AN ANTI-INFLUENZA DRUG
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20200261481A1

  公开（公告）日：2020-08-20

  A medicament characterized in that (A) a compound represented by the formula (I): its pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof, wherein P is hydrogen or a group to form a prodrug; A 1 is CR 1A R 1B , S or O; A 2 is CR 2A R 2B , S or O; A 3 is CR 3A R 3B , S or O; A 4 is each independently CR 4A R 4B , S or O; the number of hetero atoms among atoms constituting the ring which consists of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , nitrogen atom adjacent to A 1 and carbon atom adjacent to A 4 is 1 or 2; R 1A and R 1B are each independently hydrogen, halogen, alkyl or the like; R 2A and R 2B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 3A and R 3B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 4A are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 4B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 3A and R 3B may be taken together with an adjacent carbon atom to form non-aromatic carbocycle or non-aromatic heterocycle; n is any integer of 1 to 2; and R 1 is or the like, is combined with (B) compound(s) having an anti-influenza activity, its pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof and/or an antibody having anti-influenza activity, is useful for treating or preventing influenza.

  一种药物，其特征在于（A）由以下式（I）表示的化合物： 其药学上可接受的盐，或其溶剂合物， 其中 P为氢或形成前药的基团; A 1 为CR 1A R 1B 、S或O; A 2 为CR 2A R 2B 、S或O; A 3 为CR 3A R 3B 、S或O; A 4 分别为独立的CR 4A R 4B 、S或O; 构成由A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、邻接到A 1 的氮原子和邻接到A 4 的碳原子的环的原子中的杂原子数为1或2; R 1A 和R 1B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 2A 和R 2B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 3A 和R 3B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 4A 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 4B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 3A 和R 3B 可以与相邻的碳原子结合形成非芳香碳环或非芳香杂环; n为1到2的任意整数; 和 R 1 为 或类似物， 与具有抗流感活性的（B）化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂合物和/或具有抗流感活性的抗体结合，用于治疗或预防流感。
• 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
  申请人：赵蕾

  公开号：CN109503625A

  公开（公告）日：2019-03-22

  本发明提供了一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途，其具体为式（I）所示的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。本发明的化合物可用于制备预防或治疗哺乳动物感染性疾病药物，特别是用于制备预防或治疗缓解和/或治疗正粘病毒感染（诸如A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒）的药物中。
• 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
  申请人：江苏柯菲平医药股份有限公司

  公开号：CN111233891B

  公开（公告）日：2021-05-04

  本发明公开了一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。所述的化合物、包含所述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病，更为具体的是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
• STEREOSELECTIVE PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20200247818A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present invention provides industrially suitable processes for preparing intermediates in the production of substituted polycyclic pyridone derivatives having a cap-dependent endonuclease inhibitory activity. In the process as shown below, wherein each symbol is as defined in the specification, an optically active substituted tricyclic pyridone derivative of the formula (VII) is obtained in high yield and high enantioselectivity by subjecting a compound of the formula (III) or (VI) to intramolecular cyclization with controlling stereochemistry to obtain a compound of the formula (IV) having a removable functional group on an asymmetric carbon, and then removing the functional group thereof.

  本发明提供了在制备具有依赖CAP末端核酸酶抑制活性的取代多环吡啶酮衍生物的生产中的工业适用过程。在下面所示的过程中，其中每个符号如规范中定义，通过将式（III）或（VI）的化合物经过控制立体化学的分子内环化得到具有可移除手性碳上的可移除官能团的式（IV）的化合物，然后去除其官能团，以高产率和高对映选择性获得式（VII）的手性取代三环吡啶酮衍生物。
• 一种抗流感药物的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN109504721B

  公开（公告）日：2021-07-09

  本发明公开了一种新型抗流感药物巴洛沙韦酯的合成方法，以硫代水杨酸化合物1和1‑(卤代甲基)‑2,3‑二氟苯化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，然后利用PPA关环得到7,8‑二氟二苯并[b,e]硫杂卓‑11(6H)‑酮化合物4，再利用手性酶的催化下得到关键的手性硫卓中间体化合物5。接着将化合物5通过Mitsubobu反应与关键手性片段化合物6直接缩合得到化合物7，最后脱去烷基保护并与((甲氧羰基)氧)4‑甲苯磺酸甲酯缩合得到最终产品化合物9巴洛沙韦酯。本合成路线降低了路线工艺操作放大难度，降低副产物生成提高了产品纯度，降低了路线成本，具体路线：