巴洛沙韦酯 | 1985606-14-1

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫平类
• 中文名称: 巴洛沙韦酯
• 中文别名: 鲍罗沙韦；鲍罗沙韦(BALOXAVIR MARBOXIL)
• 英文名称: baloxavir marboxil
• 英文别名: baloxavir；xofluza；({(12aR)-12-[(11s)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo-[b,e]-thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]-oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methyl methyl carbonate；({(R)-12-[(S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)-methyl methyl carbonate；Baloxavir Marboxil；[(3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-9,12-dioxo-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-dien-11-yl]oxymethyl methyl carbonate
• CAS: 1985606-14-1
• 化学式: C₂₇H₂₃F₂N₃O₇S
• 分子量: 571.558
• InChiKey: RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N

物化性质

• 沸点：
  712.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:45.0(最大浓度 mg/mL);78.73(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

Baloxavir marboxil 是一种前药，通过水解转化为 baloxavir，后者是发挥抗流感病毒活性的有效形式。

Baloxavir marboxil is a prodrug that is converted by hydrolysis to baloxavir, the active form that exerts anti-influenza virus activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

LD50（经口，大鼠）：>2000 mg/kg [MSDS] **妊娠风险** 目前没有关于孕妇使用该药物的数据，无法预测或告知与不良发育结果相关的药物相关风险。然而，已知孕妇在孕期感染流感病毒对母亲和胎儿都有风险。在动物繁殖研究中，大鼠和家兔口服给予巴洛沙韦马洛比尔的暴露量大约是人类推荐最大剂量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）时，未观察到不良发育影响。目前尚不清楚指示人群中主要出生缺陷和流产的估计背景风险。 **哺乳期** 目前没有关于该药物在人类母乳中的存在、对哺乳婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。巴洛沙韦及其相关代谢物出现在哺乳大鼠的乳汁中。 **致癌性** 尚未完成巴洛沙韦马洛比尔的致癌性研究。 **突变** 巴洛沙韦马洛比尔及其活性代谢物巴洛沙韦在体外和体内遗传毒性试验中未显示突变性，这些试验包括在大肠杆菌和沙门氏菌中的细菌突变试验、哺乳动物细胞培养的微核试验以及啮齿动物的微核试验。 **生育能力损害** 在大鼠的生育能力和早期胚胎发育研究中，给雌性动物在交配前2周、交配期间以及怀孕第7天之前分别给予20、200或1000 mg/kg/天的巴洛沙韦马洛比尔剂量。雄性动物在交配前4周和整个交配期间给药。在任何剂量水平下，对生育能力、交配表现或早期胚胎发育都没有测量到影响，导致系统药物暴露（AUC）大约是人类推荐最大剂量的5倍。

Ld50 (oral, rats): >2000 mg/kg [MSDS] **Pregnancy Risk** There are no available data on the use of this drug in pregnant women to predict or inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. However, there are known risks to the mother and fetus associated with influenza virus infection during pregnancy. In animal reproduction studies, no adverse developmental effects were observed in rats or rabbits with oral administration of Baloxavir marboxil at exposures approximately 5 (rats) and 7 (rabbits) times the systemic Baloxavir exposure at the maximum recommended human dose. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is not known at this time. **Breastfeeding** There are no data on the presence of this drug in human breastmilk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Baloxavir and its related metabolites were present in the milk of lactating rats. **Carcinogenicity** Carcinogenicity studies have not been completed with baloxavir marboxil. **Mutagenesis** Baloxavir marboxil and the active metabolite, baloxavir, were not shown to be mutagenic in in-vitro and in in-vivo genotoxicity assays, which included bacterial mutation assays in S. typhimurium and E. coli, micronucleus tests with cultured mammalian cells, and in the rodent micronucleus assay. **Impairment of Fertility** In a fertility and early embryonic development study in rats, doses of baloxavir marboxil at 20, 200, or 1,000 mg/kg/day were given to female animals for 2 weeks before mating, during mating and until day 7 of pregnancy. Male animals were dosed for 4 weeks before mating and throughout mating. There were no measured effects on fertility, mating performance, or early embryonic development at any dose level, resulting in systemic drug exposure (AUC) approximately 5 times the MRHD (maximum recommended human dose).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，几乎没有证据表明baloxavir会导致肝脏损伤，无论是血清酶升高还是临床上明显的肝脏疾病。一部分急性甲型流感患者在急性疾病期间可能会有轻微的血清酶升高，但这些与治疗无关，并且似乎并未因baloxavir而加剧。

In clinical trials, there was little evidence that baloxavir caused liver injury, either in the form of serum enzyme elevations or clinically apparent liver disease. A proportion of patients with acute influenza A may have minor serum enzyme elevations during the acute illness, but these are independent of therapy and do not appear to be exacerbated by baloxavir.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

92.9% - 93.9%

92.9 - 93.9 %

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tmax: 4小时

Tmax: 4h

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单剂量的14.7%通过尿液排出，80.1%通过粪便排出。

14.7 % of a single dose is excreted in the urine, and 80.1% excreted in the feces

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1180（V/F，L）

1180 (V/F, L).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

10.3 升/小时

10.3 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

2018年2月，日本盐野义制药与瑞士罗氏合作研发的新一代抗流感药物——巴洛沙韦酯（Baloxavir marboxil，商品名：Xofluza）在日本获得了加速审批并上市。这款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是少数能够有效抑制流感病毒复制的新型药物之一。2018年6月，美国食品药品监督管理局接受其新药上市申请，并授予优先审评资格。

适应症

巴洛沙韦酯适用于≥12岁、患有急性无并发症流感且症状出现不超过48小时的患者。需注意的是，尽管该药物对多数病毒株有效，但流感病毒会随时间变化而产生耐药性或致病力变化，因此在决定是否使用时，应结合当地流行病毒株对该药物敏感性的相关信息。

制备

日本专利JP6212678报道了巴洛沙韦酯的合成方法。首先以3,4-二氟苯甲酸为原料，在LDA作用下与DMF反应生成2-甲酰基-3,4-二氟苯甲酸，然后与苯硫酚形成硫代缩醛后进行硼烷还原和分离，最终获得2-苯硫甲基-3,4-二氟苯甲酸。随后通过PPA关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，再在硼氢化钠的还原作用下生成关键的硫杂环分子7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。

其次，以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为起始物料，经酯化后与肼基甲酸叔丁酯反应得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯水合物。接着通过氨酯交换反应，并在甲磺酸作用下环合成7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮半水合物。再与(R)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分，脱去手性辅基得到关键的手性母环分子(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。然后在格氏试剂的作用下与正己醇发生交换反应，再与关键硫杂环分子7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇对接，最后脱去手性辅基后利用氯甲酸碳酸甲酯缩合得到最终产品巴洛沙韦酯。

抗流感病毒药

巴洛沙韦酯是一种前体药物，在体内会水解为活性物质巴洛沙韦，从而发挥抗流感病毒作用。它通过选择性抑制Cap依赖型核酸内切酶来阻断病毒自身mRNA的转录过程，具有不同于传统神经氨酸酶抑制剂的作用机制，并且单次给药即可在体内维持约80小时的效果。

作用机制

巴洛沙韦酯是小分子前体药物，能够选择性地抑制Cap依赖型核酸内切酶，进而阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA的复制。这一新型机制使其成为治疗甲型和乙型流感病毒感染的有效药物（包括对现有抗病毒剂耐药的病毒株）。

巴洛沙韦是由盐野义制药研发，并与罗氏公司及其子公司美国基因泰克签署了共同全球开发和商业化协议，目前正在进行国内三期临床试验。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴洛沙韦酯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以100%的产率得到(((R)-9-bromo-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)oxy)methyl methyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  WO2021007506A5

  摘要：

  公开号：

  WO2021007506A5
• 作为产物：
  描述：

  3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸 在 吗啉 、 吡啶 、 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 甲烷磺酸 、 propanephosphonic anhydride 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 四氯化锡 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 potassium iodide 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 71.5h， 生成 巴洛沙韦酯
  参考文献：
  名称：

  Baloxavir Marboxil 合成的第一代工艺开发：制备 Baloxavir Marboxil 中间体的合成方法的早期开发

  摘要：

  本文描述的是制备手性三嗪酮 R-3 和非对映异构体中间体 5 的方法的发现和开发，这是合成帽依赖性核酸内切酶抑制剂 baloxavir marboxil (1) 的关键中间体，可抑制流感病毒的复制。手性三嗪酮 R-3 通过光学拆分其外消旋形式 rac-3 获得。使用T3P和MsOH的组合，通过三嗪酮R-3和硫杂苯醇4的缩合反应得到非对映体中间体5。这些反应在公斤级上成功进行，对于巴洛沙韦马波西生产工艺的建立至关重要。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00514

文献信息

• A MEDICAMENT FOR TREATING INFLUENZA CHARACTERIZED BY COMBINING A CAP-DEPENDENT ENDONUCLEASE INHIBITOR AND AN ANTI-INFLUENZA DRUG
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20200261481A1

  公开（公告）日：2020-08-20

  A medicament characterized in that (A) a compound represented by the formula (I): its pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof, wherein P is hydrogen or a group to form a prodrug; A 1 is CR 1A R 1B , S or O; A 2 is CR 2A R 2B , S or O; A 3 is CR 3A R 3B , S or O; A 4 is each independently CR 4A R 4B , S or O; the number of hetero atoms among atoms constituting the ring which consists of A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , nitrogen atom adjacent to A 1 and carbon atom adjacent to A 4 is 1 or 2; R 1A and R 1B are each independently hydrogen, halogen, alkyl or the like; R 2A and R 2B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 3A and R 3B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 4A are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 4B are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or the like; R 3A and R 3B may be taken together with an adjacent carbon atom to form non-aromatic carbocycle or non-aromatic heterocycle; n is any integer of 1 to 2; and R 1 is or the like, is combined with (B) compound(s) having an anti-influenza activity, its pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof and/or an antibody having anti-influenza activity, is useful for treating or preventing influenza.

  一种药物，其特征在于（A）由以下式（I）表示的化合物： 其药学上可接受的盐，或其溶剂合物， 其中 P为氢或形成前药的基团; A 1 为CR 1A R 1B 、S或O; A 2 为CR 2A R 2B 、S或O; A 3 为CR 3A R 3B 、S或O; A 4 分别为独立的CR 4A R 4B 、S或O; 构成由A 1 、A 2 、A 3 、A 4 、邻接到A 1 的氮原子和邻接到A 4 的碳原子的环的原子中的杂原子数为1或2; R 1A 和R 1B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 2A 和R 2B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 3A 和R 3B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 4A 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 4B 分别为独立的氢、卤素、烷基或类似物; R 3A 和R 3B 可以与相邻的碳原子结合形成非芳香碳环或非芳香杂环; n为1到2的任意整数; 和 R 1 为 或类似物， 与具有抗流感活性的（B）化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂合物和/或具有抗流感活性的抗体结合，用于治疗或预防流感。
• 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
  申请人：江苏柯菲平医药股份有限公司

  公开号：CN111233891B

  公开（公告）日：2021-05-04

  本发明公开了一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。所述的化合物、包含所述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病，更为具体的是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
• STEREOSELECTIVE PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20200247818A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present invention provides industrially suitable processes for preparing intermediates in the production of substituted polycyclic pyridone derivatives having a cap-dependent endonuclease inhibitory activity. In the process as shown below, wherein each symbol is as defined in the specification, an optically active substituted tricyclic pyridone derivative of the formula (VII) is obtained in high yield and high enantioselectivity by subjecting a compound of the formula (III) or (VI) to intramolecular cyclization with controlling stereochemistry to obtain a compound of the formula (IV) having a removable functional group on an asymmetric carbon, and then removing the functional group thereof.

  本发明提供了在制备具有依赖CAP末端核酸酶抑制活性的取代多环吡啶酮衍生物的生产中的工业适用过程。在下面所示的过程中，其中每个符号如规范中定义，通过将式（III）或（VI）的化合物经过控制立体化学的分子内环化得到具有可移除手性碳上的可移除官能团的式（IV）的化合物，然后去除其官能团，以高产率和高对映选择性获得式（VII）的手性取代三环吡啶酮衍生物。
• 一种抗流感药物的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN109504721B

  公开（公告）日：2021-07-09

  本发明公开了一种新型抗流感药物巴洛沙韦酯的合成方法，以硫代水杨酸化合物1和1‑(卤代甲基)‑2,3‑二氟苯化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，然后利用PPA关环得到7,8‑二氟二苯并[b,e]硫杂卓‑11(6H)‑酮化合物4，再利用手性酶的催化下得到关键的手性硫卓中间体化合物5。接着将化合物5通过Mitsubobu反应与关键手性片段化合物6直接缩合得到化合物7，最后脱去烷基保护并与((甲氧羰基)氧)4‑甲苯磺酸甲酯缩合得到最终产品化合物9巴洛沙韦酯。本合成路线降低了路线工艺操作放大难度，降低副产物生成提高了产品纯度，降低了路线成本，具体路线：
• [EN] TREATING INFLUENZA USING SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES AND PRODRUGS THEREOF<br/>[FR] TRAITEMENT DE LA GRIPPE À L'AIDE DE DÉRIVÉS DE PYRIDONE POLYCYCLIQUES SUBSTITUÉS ET LEURS PROMÉDICAMENTS
  申请人：SHIONOGI & CO

  公开号：WO2020058745A1

  公开（公告）日：2020-03-26

  A method for treating influenza is described. The disclosed method generally involves administering an effective amount of a compound, for example baloxavir marboxil, to a subject having influenza, where the compound is administered initially at least about 48 hours after an onset of influenza. Generally, the effective amount is sufficient to alleviate a symptom of influenza in the subject as compared to a symptom that the subject has when the compound is first administered to the subject.

  描述了一种治疗流感的方法。公开的方法通常涉及向患有流感的受试者施用一定量的化合物，例如巴洛沙韦马波西尔，其中该化合物在流感发作后至少约48小时内首次施用。通常，有效量足以缓解受试者的流感症状，与首次向受试者施用该化合物时受试者的症状相比。