2-(2-chloroethyl)-7-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione | 1402003-84-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-(2-chloroethyl)-7-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione
• 英文别名: 2-(2-chloroethyl)-7-(4-methylimidazol-1-yl)-3,4-dihydropyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione
• CAS: 1402003-84-2
• 化学式: C₁₄H₁₅ClN₄O₂
• 分子量: 306.752
• InChiKey: WRIJMBXXDODAKX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  58.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-chloroethyl)-7-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione 在 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 2-(2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-7-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione
  参考文献：
  名称：

  三氟甲基氧杂环丁烷：合成和评估作为叔丁基异戊二烯

  摘要：

  新的三氟甲基氧杂环丁烷的合成是利用三氟甲基酮的Corey–Chaykovsky环氧化/扩环反应开发的。该反应显示在温和条件下进行，并显示出较宽的底物范围。在γ-分泌酶调节剂（GSM）程序的背景下，三氟甲基氧杂环丁烷也被评估为叔丁基异戊二烯。我们证明，相对于相应的叔丁基GSM类似物，含三氟甲基氧杂环丁烷的GSM降低了亲脂性，提高了亲脂性效率（LipE）和代谢稳定性，因此突出了三氟甲基氧杂环丁烷作为极性更强的叔丁基等排烷的若干益处。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201700333
• 作为产物：
  描述：

  6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.84h， 生成 2-(2-chloroethyl)-7-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione
  参考文献：
  名称：

  Novel Bicyclic Pyridinones

  摘要：

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。

  公开号：

  US20120252758A1

文献信息

• Bicyclic pyridinones
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09067934B2

  公开（公告）日：2015-06-30

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本文披露了化合物及其医药上可接受的盐，其中化合物的结构符合此处定义的公式I。同时还披露了相应的制药组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of a Novel Series of Pyridopyrazine-1,6-dione γ-Secretase Modulators
  作者：Martin Pettersson、Douglas S. Johnson、Chakrapani Subramanyam、Kelly R. Bales、Christopher W. am Ende、Benjamin A. Fish、Michael E. Green、Gregory W. Kauffman、Patrick B. Mullins、Thayalan Navaratnam、Subas M. Sakya、Cory M. Stiff、Tuan P. Tran、Longfei Xie、Liming Zhang、Leslie R. Pustilnik、Beth C. Vetelino、Kathleen M. Wood、Nikolay Pozdnyakov、Patrick R. Verhoest、Christopher J. O’Donnell

  DOI：10.1021/jm401782h

  日期：2014.2.13

  Herein we describe the design and synthesis of a novel series of gamma-secretase modulators (GSMs) that incorporates a pyridopiperazine-1,6-dione ring system. To align improved potency with favorable ADME and in vitro safety, we applied prospective physicochemical property-driven design coupled with parallel medicinal chemistry techniques to arrive at a novel series containing a conformationally restricted core. Lead compound 51 exhibited good in vitro potency and ADME, which translated into a favorable in vivo pharmacokinetic profile. Furthermore, robust reduction of brain A beta 42 was observed in guinea pig at 30 mg/kg dosed orally. Through chemical biology efforts involving the design and synthesis of a clickable photoreactive probe, we demonstrated specific labeling of the presenilin N-terminal fragment (PS1-NTF) within the gamma-secretase complex, thus gaining insight into the binding site of this series of GSMs.
• Design of Pyridopyrazine-1,6-dione γ-Secretase Modulators that Align Potency, MDR Efflux Ratio, and Metabolic Stability
  作者：Martin Pettersson、Douglas S. Johnson、John M. Humphrey、Todd W. Butler、Christopher W. am Ende、Benjamin A. Fish、Michael E. Green、Gregory W. Kauffman、Patrick B. Mullins、Christopher J. O’Donnell、Antonia F. Stepan、Cory M. Stiff、Chakrapani Subramanyam、Tuan P. Tran、Beth Cooper Vetelino、Eddie Yang、Longfei Xie、Kelly R. Bales、Leslie R. Pustilnik、Stefanus J. Steyn、Kathleen M. Wood、Patrick R. Verhoest

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00070

  日期：2015.5.14

  Herein we describe the design and synthesis of a series of pyridopyrazine-1,6-dione gamma-secretase modulators (GSMs) for Alzheimer's disease (AD) that achieve good alignment of potency, metabolic stability, and low MDR efflux ratios, while also maintaining favorable physicochemical properties. Specifically, incorporation of fluorine enabled design of metabolically less liable lipophilic alkyl substituents to increase potency without compromising the sp(3)-character. The lead compound 21 (PF-06442609) displayed a favorable rodent pharmacokinetic profile, and robust reductions of brain A beta 42 and A beta 40 were observed in a guinea pig time-course experiment.
• NOVEL BICYCLIC PYRIDINONES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2691393B1

  公开（公告）日：2016-09-14
• US8697673B2
  申请人：——

  公开号：US8697673B2

  公开（公告）日：2014-04-15