4-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)methyl)benzonitrile | 1134156-51-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: 4-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)methyl)benzonitrile
• 英文别名: 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ylmethoxymethyl]benzonitrile；4-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methoxymethyl]benzonitrile
• CAS: 1134156-51-6
• 化学式: C₂₁H₂₂N₆O₄
• 分子量: 422.443
• InChiKey: QAPIUSQGRWFEHC-WVSUBDOOSA-N

物化性质

• 沸点：
  674.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)methyl)benzonitrile 在 potassium hydrogenphosphate trihydrate 、 溴 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以72%的产率得到8-溴-5'-O-[(4-氰基苯基)甲基]-2',3'-O-(异丙亚基)腺苷
  参考文献：
  名称：

  HSP72赖氨酸靶向共价抑制剂的动力学优化。

  摘要：

  共价抑制作用机制克服了与具有挑战性的蛋白质靶标的高亲和力，高丰度底物的竞争，可以提供有效的化学探针和药物。该策略的成功集中在暴露的半胱氨酸残基作为亲核试剂上，但是蛋白质组中半胱氨酸的低丰度限制了其应用。我们最近报道了我们的发现，即难以药物靶向的HSP72中的赖氨酸56可能与小分子抑制剂形成共价键。我们现在公开使用合理设计对这些靶向共价抑制剂的优化。对我们的优化至关重要的是，开发了一种新的共价荧光极化测定法，该方法可直接测量共价抑制剂设计中的关键动力学参数，如激酶/ KI，基本参数，运动和Ki的推断，以及与可逆类似物的直接比较。使用我们的方法，我们证明了赖氨酸选择性亲电试剂最优化的共价效率提高了100倍以上，并且获得了重要的经验教训。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01709
• 作为产物：
  描述：

  4-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)methyl)benzonitrile 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以82%的产率得到4-((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methoxy)methyl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  HSP72赖氨酸靶向共价抑制剂的动力学优化。

  摘要：

  共价抑制作用机制克服了与具有挑战性的蛋白质靶标的高亲和力，高丰度底物的竞争，可以提供有效的化学探针和药物。该策略的成功集中在暴露的半胱氨酸残基作为亲核试剂上，但是蛋白质组中半胱氨酸的低丰度限制了其应用。我们最近报道了我们的发现，即难以药物靶向的HSP72中的赖氨酸56可能与小分子抑制剂形成共价键。我们现在公开使用合理设计对这些靶向共价抑制剂的优化。对我们的优化至关重要的是，开发了一种新的共价荧光极化测定法，该方法可直接测量共价抑制剂设计中的关键动力学参数，如激酶/ KI，基本参数，运动和Ki的推断，以及与可逆类似物的直接比较。使用我们的方法，我们证明了赖氨酸选择性亲电试剂最优化的共价效率提高了100倍以上，并且获得了重要的经验教训。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01709

文献信息

• Novel Adenosine-Derived Inhibitors of 70 kDa Heat Shock Protein, Discovered Through Structure-Based Design
  作者：Douglas S. Williamson、Jenifer Borgognoni、Alexandra Clay、Zoe Daniels、Pawel Dokurno、Martin J. Drysdale、Nicolas Foloppe、Geraint L. Francis、Christopher J. Graham、Rob Howes、Alba T. Macias、James B. Murray、Rachel Parsons、Terry Shaw、Allan E. Surgenor、Lindsey Terry、Yikang Wang、Mike Wood、Andrew J. Massey

  DOI：10.1021/jm801627a

  日期：2009.3.26

  The design and synthesis of novel adenosine-derived inhibitors of HSP70, guided by modeling and X-ray crystallographic structures of these compounds in complex with HSC70/BAG-1, is described. Examples exhibited submicromolar affinity for HSP70, were highly selective over HSP90, and some displayed potency against HCT116 cells. Exposure of compound 12 to HCT116 cells caused significant reduction in cellular levels of Raf-1 and Her2 at concentrations similar to that which caused cell growth arrest.
• Kinetic Optimization of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors of HSP72
  作者：Jonathan Pettinger、Michael Carter、Keith Jones、Matthew D. Cheeseman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01709

  日期：2019.12.26

  lysine-56 in the difficult-to-drug target HSP72 could form a covalent bond with a small-molecule inhibitor. We now disclose the optimization of these targeted covalent inhibitors using rational design. Essential to our optimization was the development of a new covalent fluorescence polarization assay, which allows for the direct measurement of the key kinetic parameter in covalent inhibitor design, kinact/KI

  共价抑制作用机制克服了与具有挑战性的蛋白质靶标的高亲和力，高丰度底物的竞争，可以提供有效的化学探针和药物。该策略的成功集中在暴露的半胱氨酸残基作为亲核试剂上，但是蛋白质组中半胱氨酸的低丰度限制了其应用。我们最近报道了我们的发现，即难以药物靶向的HSP72中的赖氨酸56可能与小分子抑制剂形成共价键。我们现在公开使用合理设计对这些靶向共价抑制剂的优化。对我们的优化至关重要的是，开发了一种新的共价荧光极化测定法，该方法可直接测量共价抑制剂设计中的关键动力学参数，如激酶/ KI，基本参数，运动和Ki的推断，以及与可逆类似物的直接比较。使用我们的方法，我们证明了赖氨酸选择性亲电试剂最优化的共价效率提高了100倍以上，并且获得了重要的经验教训。