Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a highly conserved eukaryotic protein kinase that coordinates cell growth and metabolism, and plays a critical role in cancer, immunity, and aging. It remains unclear how mTOR signaling in individual tissues contributes to whole-organism processes because mTOR inhibitors, like the natural product rapamycin, are administered systemically and target multiple tissues
哺乳动物
雷帕霉素靶点(mTOR)是一种高度保守的真核蛋白激酶,可协调细胞生长和代谢,在癌症、免疫和衰老中发挥关键作用。目前尚不清楚单个组织中的 mTOR 信号传导如何影响整个
生物体过程,因为
mTOR 抑制剂(如
天然产物雷帕霉素)是全身给药并同时靶向多个组织。我们开发了一种称为 selectTOR 的
化学遗传系统,该系统通过突变 FK
BP12 蛋白的靶向表达将
雷帕霉素类似物的活性限制在特定细胞群中。该类似物与其专性结合伴侣 FK
BP12 的亲和力降低,从而降低了其在野生型细胞和组织中抑制 mTOR 的能力。含有扩大的结合袋的突变体 FK
BP12 的表达可以恢复这种
雷帕霉素类似物的活性。使用该系统,我们表明可以在以下情况下实现选择性 mTOR 抑制:酿酒酵母和人类细胞,我们通过识别负责
雷帕霉素诱导的发育迟缓的组织,验证了我们的系统在完整的后生动物模型
生物中的效用。果蝇。