7-[[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-1-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate | 113359-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 7-[[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-1-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 113359-04-9
• 化学式: C19H17N9O5S2
• 分子量: 515.5
• InChiKey: QDUIJCOKQCCXQY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >300°C
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  238
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  YK0493000
• 海关编码：
  29021990
• 安全说明：
  S24/25,S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

概述

盐酸头孢唑兰（cefozopran hydrochloride）是一种第四代注射用头孢菌素。该药物由武田药品工业公司在1985年首次合成，并申请了化合物发明专利。随后，对其进行了深入系统的药效学、药理毒理学、药动学和临床研究。1993年，向厚生省提交上市申请，于1995年6月获得上市许可并开始在市场销售，商品名为Firstcin。1995年上市当年原料药产量即达708吨，制剂销售额约23亿日元。1997年本品的世界销售额为0.74亿美元，较1996年上升7.1%。有关专家预计其峰值销售额可达约200亿日元/年。盐酸头孢唑兰已收载于日本药局方第十四版，并广泛应用于院外感染初期的治疗。

生物活性

Cefozopran（SCE-2787）是一种半合成、非肠道、第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性。它能抑制大多数革兰氏阴性和阳性细菌，尤其是对甲氧西林敏感的葡萄球菌、肠球菌和草绿色链球菌有较好的作用；同时对流感嗜血杆菌也有良好的效果，并且相较于其他头孢菌素，其对肠球菌和铜绿假单胞菌具有较高的活性。

体外研究

在体外实验中，Cefozopran（SCE-2787）表现出良好对抗革兰氏阳性细菌的能力。5-80 mg/kg剂量（皮下注射），每日两次，连续五天对四週龄雄性ICR小鼠由肺炎克雷伯菌DT-S引起的急性呼吸道感染具有显著疗效。在慢性呼吸道感染模型中，20-80 mg/kg剂量（皮下注射），每日两次，连续七天对五週龄雌性CBA/J小鼠由肺炎克雷伯菌27株引起的感染表现出与头孢他啶相当的治疗效果。

生产方法

1. 2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧基亚氨基乙酸(I，302mg)溶于四氯化碳(4 ml)，加入五氧化磷(208mg)。在冰浴下搅拌15分钟后浓缩，加入正己烷后再次浓缩。残渣溶解在四氯化碳中，在冰浴冷却和搅拌条件下与7-AACA(Ⅲ, 300 mg)及三乙胺(0.6 ml)的二甲基甲酰胺溶液混合，搅拌30分钟。加入10ml 10%磷酸，用甲基乙基酮提取。水洗、干燥并浓缩后得到化合物(Ⅳ)，产率为65%。

2. 13 g化合物(Ⅳ)与50 ml三氟乙酸在冰浴下搅拌，室温下继续搅拌30分钟后浓缩。加入乙酸乙酯再浓缩。往残液中加入100 ml乙醚，过滤收集产生的粉末干燥后得10 g化合物(V)，产率为92%。

3. 1.1g 化合物(V)、1.0g 咪唑并[1,2-b]哒嗪及1.1g 碘化钾溶解于50%乙腈水溶液中，在60-70℃下搅拌两小时。冷却后经硅胶层析，以丙酮和80%丙酮水溶液洗脱。收集含产物的组分并浓缩。残渣通过MCI胶CHP 20P柱层析提纯，用2%乙醇水溶液洗脱。收集含产物的组分并再次浓缩，冻干后得0.2g头孢唑兰，产率为17%。

4. 0.4g 头孢唑兰溶于0.01mol/L盐酸(1.0ml)，经Amberlite XAD-2层析，用0.01mol/L盐酸-乙腈（体积比为1:9）洗脱。洗脱液浓缩后加入丙酮，过滤收集产生的粉末，并用少量丙酮洗涤干燥后得0.25g 盐酸头孢唑兰。