PHT 427; 4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺 | 1191951-57-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: PHT 427; 4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
• 中文别名: 4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；PHT427;4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
• 英文名称: ARC-183
• 英文别名: PHT-427；4-dodecyl-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide；4-dodecyl-N-1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzenesulfonamide
• CAS: 1191951-57-1
• 化学式: C₂₀H₃₁N₃O₂S₂
• 分子量: 409.617
• InChiKey: BYWWNRBKPCPJMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  126-127 °C(Solv: hexane (110-54-3); ethyl acetate (141-78-6))
• 沸点：
  535.0±43.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.162
• 溶解度：
  可溶于氯仿、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

应用

4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺作为Akt 抑制剂受到广泛关注。研究表明，Akt 在胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等多种人类肿瘤中存在过度表达现象，其功能异常与这些肿瘤的发生和发展及对化疗和放疗的耐受密切相关。因此，Akt 成为极具开发前景的抗肿瘤靶点之一，寻找高效且新颖的 Akt 抑制剂也是当前抗肿瘤药物研发的重要策略。

制备

以2-氨基-1,3,4-噻二唑及对十二烷基苯磺酰氯为起始物料，制备4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺。其合成反应式如下图所示。

4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺合成反应式

具体步骤为：取洁净烧杯，加入180 mL四氢呋喃溶液，称取30.0 g(90.14 mmol)的对十二烷基苯磺酰氯溶解于四氢呋喃中。将此溶液缓慢加入到冰水浴条件下的2-氨基-1,3,4-噻二唑四氢呋喃溶液（已装入洁净的三口反应瓶）中，立即有固体析出。加完后在35℃下继续搅拌4小时，并通过薄层色谱检测反应进度。待反应完成，反应液冷却后加入400 mL冰水以使产物完全析出，然后抽滤得到浅黄色固体。干燥后用无水乙醇重结晶，最终获得目标产物4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺。

生物活性

PHT-427 (CS-0223) 是一种作用于Akt和PDPK1的双重抑制剂。它对Akt和PDPK1 的PH结构域具有高度亲和力，Ki值分别为2.7 μM 和5.2 μM。

靶点

Target	Value
Akt	2.7 μM (Ki)
PDK1	5.2 μM (Ki)

体外研究

PHT-427 是Akt/PDPK1的血小板白细胞C激酶底物同源性（PH）域抑制剂。在10 μM浓度下，PHT-427 作用于PC-3前列腺癌细胞，显著降低了p-Ser241-PDPK1 和 p-Thr308-Akt，表明 PHT-427 可以抑制 Akt 和 PDK1。此外，在质膜上也观察到PHT-427 抑制了 Akt 和 PDK1 PH 域的易位。PHT-427 诱导凋亡，并抑制 AKT 的磷酸化（主要发生在 Ser473 残基，较少发生在 Thr308 残基），IC50 为6.3 μM, 不会影响全部AKT 蛋白表达。在 Panc-1 细胞中，PHT-427 表现出抗增殖效果，IC50 为65 μM。

体内研究

PHT-427 在 BxPC-3胰腺癌、MCF-7乳腺癌和A-549非小细胞肺癌移植瘤中表现出显著的抗肿瘤活性。在BxPC-3 胰腺癌模型中，按125到 250 mg/kg剂量使用 PHT-427 抑制了80%的肿瘤生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  正十二烷基苯 在 吡啶 、 硫酸 、 三氯氧磷 作用下， 反应 1.0h， 生成 PHT 427; 4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE PLECKSTRIN HOMOLOGY DOMAIN AND METHODS FOR USING SAME
  [FR] INHIBITEURS DE PETITES MOLÉCULES DU DOMAINE D'HOMOLOGIE DE LA PLECKSTRINE, ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2009129267A3

文献信息

• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221092A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R6, R7 and R8 are as defined herein.

  提供了一种具有公式（IA）的化合物，或其药用可接受的盐，已被证明可用于治疗PRC2介导的疾病或紊乱：其中A，R6，R7和R8如本文所定义。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND FORMULATIONS INCLUDING INHIBITORS OF THE PLECKSTRIN HOMOLOGY DOMAIN AND METHODS FOR USING SAME
  申请人：Kirkpatrick D. Lynn

  公开号：US20120189670A1

  公开（公告）日：2012-07-26

  Pleckstrin homology domain binding compounds, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods for their use are described herein.

  本文描述了与Pleckstrin同源结构域结合的化合物，包括这些化合物的药物组合物，以及其使用方法。
• SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE PLECKSTRIN HOMOLOGY DOMAIN AND METHODS FOR USING SAME
  申请人：Mahadevan Daruka

  公开号：US20110144066A1

  公开（公告）日：2011-06-16

  Pleckstrin homology domain binding compounds, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods for their use are described herein.

  本文描述了Pleckstrin homology domain结合化合物、包括这些化合物的制药组合物以及它们的使用方法。
• Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
  申请人：Mahadevan Daruka

  公开号：US08420678B2

  公开（公告）日：2013-04-16

  Pleckstrin homology domain binding compounds, pharmaceutical compositions including such compounds, and methods for their use are described herein.

  本文描述了与Pleckstrin同源结构域结合的化合物、包括此类化合物的制药组合物以及使用它们的方法。