WYE 354; 4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯 | 1062169-56-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: WYE 354; 4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯
• 中文别名: 4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯；WYE354;4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯
• 英文名称: WYE-354
• 英文别名: Methyl 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1062169-56-5
• 化学式: C₂₄H₂₉N₇O₅
• 分子量: 495.538
• InChiKey: IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46
• 溶解度：
  DMSO 中≥49.6 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 WYE-354 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂，IC50 为 5 nM。此外，它也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ，IC50 分别为 1.89 μM 和 7.37 μM。WYE-354 能有效抑制 mTORC1 和 mTORC2，并且在体外能诱导自噬 (autophagy) 激活。

靶点

mTOR 5 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3K alpha 1.89 μM (IC50)

PI3K gamma 7.37 μM (IC50)

自噬

体外研究 在测定 His6-S6K1 T389 磷酸化的 DELFIA 实验中，WYE-354 抑制重组 mTOR 酶，IC50 为 5 nM。细胞活力通过 MTS 分析法进行分析。G-415 和 TGBC-2TKB 细胞系分别用 WYE-354 (0.1, 1, 5 和 10 μM) 处理 24、48 和 72 小时。在 24 小时暴露后，浓度为 1 μM 的 WYE-354 显著减少了两种细胞系的细胞活力 (P<0.001)。除了 TGBC-2TKB 细胞系在 72 小时处理后，100 nM 的剂量没有观察到细胞活力降低。

体内研究 Rapamycin 和 WYE-354 对肿瘤生长的影响通过移植 GBC 肿瘤模型进行评估。将 2×106 或 5×106 个 G-415 或 TGBC2TKB 细胞分别移植至 NOD-SCID 小鼠皮下。当肿瘤平均体积达到 100 mm3 时，小鼠接受 Rapamycin 或 WYE354 的治疗。Rapamycin 每周注射 5 天，连续 3 周，浓度为 10 mg/kg；WYE-354 则每日注射 50 mg/kg，持续 5 天。在治疗后 30 天内进行解剖检查，包括整个肿瘤区域的切除。与 Rapamycin 治疗相比，接受 WYE-354 治疗的小鼠显示出平均肿瘤大小减少 68.6% 和 52.4%，分别减重 82.9% 和 45.5% (P<0.01; P<0.01)。

用途 WYE-354 是一种强效且 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂，对 PI 3-Kα 或 PI 3-Kγ 的活性显著降低。它在 HEK293 免疫复合体激酶试验中同样有效地抑制 S6K 和 Akt 的磷酸化 (IC50 <200 nM；[ATP] = 100 μM)，并有效阻断 PC3MM2 细胞系中的磷酸化，导致显著抑制肿瘤生长（第7天减少86%；i.p. 每日两次给药 50 mg/kg）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  甲醇 、 三光气 、 methyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.08h， 以23%的产率得到WYE 354; 4-[6-[4-[(甲氧羰基)氨基]苯基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  雷帕霉素哺乳动物靶标的ATP竞争性抑制剂：高强度和选择性吡唑并嘧啶的设计和合成

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标是生长，存活和代谢的主要调节剂，是经过验证的癌症治疗靶标。雷帕霉素及其类似物（mTOR的变构抑制剂）仅部分抑制一种mTOR蛋白复合物。描述了具有增强抗癌功​​效潜力的ATP竞争性mTOR整体抑制剂。鉴定并完善了导致效价和选择性的结构特征，从而在肿瘤异种移植模型中产生了具有体内功效的化合物。

  DOI：

  10.1021/jm900851f

文献信息

• PYRAZOLOPYRIMIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS
  申请人：Zask Arie

  公开号：US20080234262A1

  公开（公告）日：2008-09-25

  The present invention relates to Pyrazolopyrimidine Analogs, methods of making Pyrazolopyrimidine Analogs, compositions comprising a Pyrazolopyrimidine Analog, and methods for treating mTOR-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog. The invention also relates to treating PI3K-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog.

  本发明涉及吡唑吡嘧啶类似物，制备吡唑吡嘧啶类似物的方法，包含吡唑吡嘧啶类似物的组合物，以及治疗mTOR相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。该发明还涉及治疗PI3K相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。
• [EN] COMBINATIONS OF AN ERK INHIBITOR AND A TOR INHIBITOR AND RELATED METHODS<br/>[FR] COMBINAISONS D'UN INHIBITEUR DE ERK ET D'UN INHIBITEUR DE TOR ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：CELGENE AVILOMICS RES INC

  公开号：WO2016025651A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention provides methods of treating, stabilizing or lessening the severity or progression of a disease or disorder associated with one or both of ERK1 and ERK2.

  本发明提供了用于治疗、稳定或减轻与ERK1和ERK2中的一种或两种相关的疾病或障碍的方法。
• IDENTIFICATION OF LKB1 MUTATION AS A PREDICTIVE BIOMARKER FOR SENSITIVITY TO TOR KINASE INHIBITORS
  申请人：Signal Pharmaceuticals, LLC

  公开号：EP2992878A1

  公开（公告）日：2016-03-09

  The invention provides a TOR kinase inhibitor for use in a method for treating non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome, wherein the method comprises administering the TOR kinase inhibitor to a patient having non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome characterized by a LKB1 gene or protein loss or mutation, relative to wild type, wherein the TOR kinase inhibitor is 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt, clathrate, solvate, stereoisomer, or tautomer thereof. The TOR kinase inhibitor can be used use in a method for treating non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome, wherein the the TOR kinase inhibitor is administered in combination with one or more agents selected from 2-deoxyglucose, metformin, phenformin and pemetrexed. The TOR kinase inhibitor can further be used for predicting the likelihood of a patient having non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome being responsive to TOR kinase inhibitor therapy.

  本发明提供一种TOR激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，其中该方法包括向患有非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者施用TOR激酶抑制剂、其中TOR激酶抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、螯合物、溶胶、立体异构体或同系物。TOR激酶抑制剂可用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法中，其中TOR激酶抑制剂与一种或多种选自2-脱氧葡萄糖、甲福明、苯福明和培美曲塞的药物联合给药。TOR激酶抑制剂还可用于预测非小细胞肺癌、宫颈癌或佩兹-杰格综合征患者对TOR激酶抑制剂治疗产生反应的可能性。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。
• Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
  申请人：PALVELLA THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US11000513B2

  公开（公告）日：2021-05-11

  Disclosed herein are compositions and methods for topical delivery of mTOR inhibitors. In one embodiment, an anhydrous composition includes one or more mTOR inhibitors, one or more solvents, one or more gelling agents, and one or more antioxidants. Also disclosed herein are methods to treat skin disorders using such compositions.

  本文公开了局部给药 mTOR 抑制剂的组合物和方法。在一个实施方案中，无水组合物包括一种或多种 mTOR 抑制剂、一种或多种溶剂、一种或多种胶凝剂和一种或多种抗氧化剂。本文还公开了使用此类组合物治疗皮肤疾病的方法。