XL147是一种选择性的、可逆的I型PI3K抑制剂,对PI3Kα/δ/γ有显著抑制作用,IC50分别为39 nM/36 nM/23 nM,对PI3Kβ的作用较弱。此外,其同系物SAR245408也表现出类似的选择性和可逆性,对PI3Kα、δ和γ的IC50分别为39 nM、36 nM和23 nM,但对PI3Kβ的抑制作用稍弱。
体外研究XL147作为选择性的可逆PI3K抑制剂,在p110α中的IC50为40 nM。该化合物通过ATP竞争性机制抑制PI3K亚型,并在HER2过量表达的人类乳腺癌细胞系中,处理后能够抑制AKT和S6的磷酸化,同时诱导HER3和其他受体酪氨酸激酶(RTK)的表达与磷酸化作用。然而,在HER2过表达的细胞中,HER2酪氨酸激酶的催化活性导致部分pAKT恢复,限制了XL147的抗癌效果。HER2抑制剂如trastuzumab或lapatinib可以降低HER3水平,从而使HER2+乳腺癌细胞对XL147更敏感。
研究显示,用20 μM浓度处理XL147能够抑制多种实验性细胞株(包括BT474、HCC1937等)的单层生长,并且这种抑制作用呈剂量依赖性。主要的功效在于抑制细胞增殖,在高浓度下诱导细胞凋亡。处理后观察到pAKT S473/T308和pS6 S240/244磷酸化水平降低,同时cyclin D1和pRB表达减少,而p27 KIP1水平升高。另外,XL147还正向调节HER3的水平及其磷酸化(pHER3 Y1289)。
在HER2+细胞中,多受体酪氨酸激酶(包括HER3)的表达和磷酸化增加,这可能解释了为何某些情况下部分AKT恢复的现象。通过联合使用XL147与trastuzumab或lapatinib处理肿瘤时,观察到pHER3水平显著降低,并且其抑制核pAKT的效果明显优于单一疗法。
靶点Target | Value |
---|---|
PI3Kγ (Cell-free asSAy) | 23 nM |
PI3Kδ (Cell-free asSAy) | 36 nM |
PI3Kα (Cell-free asSAy) | 39 nM |
PI3Kβ (Cell-free asSAy) | 383 nM |
携带BT474移植瘤的无胸腺鼠采用XL147、lapatinib或trastuzumab单药治疗,均表现出明显的肿瘤生长抑制效果。其中,有约八分之一接受trastuzumab单独治疗的小鼠肿瘤完全消失。联合应用XL147与HER2拮抗剂比单一药物治疗效果更好,并且未发现显著的药物相关毒性。使用XL147和trastuzumab联用时,pHER3抑制效果最为显著;而XL147与lapatinib联用则在肿瘤中观察到核pAKT水平明显降低的现象。这些结果表明,通过不同的组合疗法可以增强PI3K抑制剂对乳腺癌治疗的效果。