XL147类似物 | 956958-53-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: XL147类似物
• 中文别名: N-[3-CHEMICALBOOK(苯并[C][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；PI3KS抑制剂(XL147)；N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基)-2-喹喔啉基]-4-甲基苯磺酰胺；N-[3-(苯并[C][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺；XL147类似物
• 英文名称: N-[3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylamino)quinoxalin-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide
• CAS: 956958-53-5
• 化学式: C₂₁H₁₆N₆O₂S₂
• 分子量: 448.5
• InChiKey: MQMKRQLTIWPEDM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  638.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.538
• 溶解度：
  ≥22.45 mg/mL，溶于 DMSO，温和加热；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

XL147是一种选择性的、可逆的I型PI3K抑制剂，对PI3Kα/δ/γ有显著抑制作用，IC50分别为39 nM/36 nM/23 nM，对PI3Kβ的作用较弱。此外，其同系物SAR245408也表现出类似的选择性和可逆性，对PI3Kα、δ和γ的IC50分别为39 nM、36 nM和23 nM，但对PI3Kβ的抑制作用稍弱。

体外研究

XL147作为选择性的可逆PI3K抑制剂，在p110α中的IC50为40 nM。该化合物通过ATP竞争性机制抑制PI3K亚型，并在HER2过量表达的人类乳腺癌细胞系中，处理后能够抑制AKT和S6的磷酸化，同时诱导HER3和其他受体酪氨酸激酶（RTK）的表达与磷酸化作用。然而，在HER2过表达的细胞中，HER2酪氨酸激酶的催化活性导致部分pAKT恢复，限制了XL147的抗癌效果。HER2抑制剂如trastuzumab或lapatinib可以降低HER3水平，从而使HER2+乳腺癌细胞对XL147更敏感。

研究显示，用20 μM浓度处理XL147能够抑制多种实验性细胞株（包括BT474、HCC1937等）的单层生长，并且这种抑制作用呈剂量依赖性。主要的功效在于抑制细胞增殖，在高浓度下诱导细胞凋亡。处理后观察到pAKT S473/T308和pS6 S240/244磷酸化水平降低，同时cyclin D1和pRB表达减少，而p27 KIP1水平升高。另外，XL147还正向调节HER3的水平及其磷酸化（pHER3 Y1289）。

在HER2+细胞中，多受体酪氨酸激酶（包括HER3）的表达和磷酸化增加，这可能解释了为何某些情况下部分AKT恢复的现象。通过联合使用XL147与trastuzumab或lapatinib处理肿瘤时，观察到pHER3水平显著降低，并且其抑制核pAKT的效果明显优于单一疗法。

靶点

Target	Value
PI3Kγ (Cell-free asSAy)	23 nM
PI3Kδ (Cell-free asSAy)	36 nM
PI3Kα (Cell-free asSAy)	39 nM
PI3Kβ (Cell-free asSAy)	383 nM

体内研究

携带BT474移植瘤的无胸腺鼠采用XL147、lapatinib或trastuzumab单药治疗，均表现出明显的肿瘤生长抑制效果。其中，有约八分之一接受trastuzumab单独治疗的小鼠肿瘤完全消失。联合应用XL147与HER2拮抗剂比单一药物治疗效果更好，并且未发现显著的药物相关毒性。使用XL147和trastuzumab联用时，pHER3抑制效果最为显著；而XL147与lapatinib联用则在肿瘤中观察到核pAKT水平明显降低的现象。这些结果表明，通过不同的组合疗法可以增强PI3K抑制剂对乳腺癌治疗的效果。

文献信息

• TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20130102595A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K-ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of: (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) administering to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。
• [EN] TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE CANCERS PRÉSENTANT DES MUTATIONS K-RAS
  申请人：CURIS INC

  公开号：WO2011130628A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K- ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) adminsiterign to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：(1) 鉴定患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和 (2) 给予该受试者 (i) PI3激酶抑制剂和 (ii) HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以治疗有效的剂量一起给予。
• [EN] METHODS FOR TREATING ONCOVIRUS POSITIVE CANCERS<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR TRAITER DES CANCERS POSITIFS AUX ONCOVIRUS
  申请人：UNIV COLORADO REGENTS

  公开号：WO2012118978A1

  公开（公告）日：2012-09-07

  Provided herein are methods for the treatment of certain cancers in a subject by administering a PI-3 kinase inhibitor, or a combination of a PI-3 kinase inhibitor and a second anticancer agent, to the subject.

  本文提供了一种治疗某些癌症的方法，即通过向患者施用PI-3激酶抑制剂或PI-3激酶抑制剂和第二种抗癌药物的组合物来治疗患者。
• Methods of Using PI3K and MEK Modulators
  申请人：Aftab Dana T.

  公开号：US20100075947A1

  公开（公告）日：2010-03-25

  The invention provides methods of treating cancer with a combination of compounds which inhibit kinases, more specifically MEK and PI3K.

  本发明提供了一种使用抑制激酶的化合物组合来治疗癌症的方法，更具体地说是抑制MEK和PI3K的化合物组合。
• Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors and Methods of Their Use
  申请人：Bajjalieh William

  公开号：US20100087440A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  The present invention comprises small molecule inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), which is associated with a number of malignancies such as ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, and glioblastomas, among others. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating, preventing, and/or inhibiting these diseases.

  本发明涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的小分子抑制剂，该酶与多种恶性肿瘤相关，如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌和胶质母细胞瘤等。因此，本发明的化合物可用于治疗、预防和/或抑制这些疾病。