(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-phenylpropanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-phenylpropanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: N-Acetyl-L-Phenylalanyl-3-Methyl-L-Valyl-(4r)-4-Hydroxy-N-[4-(4-Methyl-1,3-Thiazol-5-Yl)benzyl]-L-Prolinamide；(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• 化学式: C₃₃H₄₁N₅O₅S
• 分子量: 619.785
• InChiKey: ALYDGEQICGMVIP-UYIZUTNXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基噻唑-5-基)苄胺 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.91h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-acetamido-3-phenylpropanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  靶向 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶和缺氧诱导因子 (HIF) Alpha 亚基之间的蛋白质-蛋白质相互作用的小分子结构引导设计和优化，具有体外纳摩尔亲和力

  摘要：

  E3 泛素连接酶是泛素-蛋白酶体系统中有吸引力的靶标，然而，小分子配体的开发却取得了有限的成功。von Hippel-Lindau 蛋白 (pVHL) 是 VHL E3 连接酶的底物识别亚基，可靶向 HIF-1α 进行降解。我们最近报道了 pVHL:HIF-1α 相互作用的抑制剂，但它们表现出中等效力。在此，我们报告了由 X 射线晶体结构引导的具有纳摩尔结合亲和力的配体系列的设计和优化。

  DOI：

  10.1021/jm5011258

文献信息

• Structure-Guided Design and Optimization of Small Molecules Targeting the Protein–Protein Interaction between the von Hippel–Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase and the Hypoxia Inducible Factor (HIF) Alpha Subunit with in Vitro Nanomolar Affinities
  作者：Carles Galdeano、Morgan S. Gadd、Pedro Soares、Salvatore Scaffidi、Inge Van Molle、Ipek Birced、Sarah Hewitt、David M. Dias、Alessio Ciulli

  DOI：10.1021/jm5011258

  日期：2014.10.23

  E3 ubiquitin ligases are attractive targets in the ubiquitin–proteasome system, however, the development of small-molecule ligands has been rewarded with limited success. The von Hippel–Lindau protein (pVHL) is the substrate recognition subunit of the VHL E3 ligase that targets HIF-1α for degradation. We recently reported inhibitors of the pVHL:HIF-1α interaction, however they exhibited moderate potency

  E3 泛素连接酶是泛素-蛋白酶体系统中有吸引力的靶标，然而，小分子配体的开发却取得了有限的成功。von Hippel-Lindau 蛋白 (pVHL) 是 VHL E3 连接酶的底物识别亚基，可靶向 HIF-1α 进行降解。我们最近报道了 pVHL:HIF-1α 相互作用的抑制剂，但它们表现出中等效力。在此，我们报告了由 X 射线晶体结构引导的具有纳摩尔结合亲和力的配体系列的设计和优化。