(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-(2-{[5-(4-{[trans-3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]carbamoyl}phenoxy)pentyl]oxy}acetamido)butanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl}pyrrolidine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-(2-{[5-(4-{[trans-3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]carbamoyl}phenoxy)pentyl]oxy}acetamido)butanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl}pyrrolidine-2-carboxamide
• 化学式: C₅₀H₆₁ClN₆O₈S
• 分子量: 941.589
• InChiKey: AMPBLCGZRAITTM-RRMXYVBQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.32
• 重原子数：
  66.0
• 可旋转键数：
  19.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  192.21
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 2-((5-(tosyloxy)pentyl)oxy)acetate 在 lithium hydroxide monohydrate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.66h， 生成 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-(2-{[5-(4-{[trans-3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]carbamoyl}phenoxy)pentyl]oxy}acetamido)butanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl}pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  PROTEIN-PROTEIN INTERACTION INDUCING TECHNOLOGY

  摘要：

  本公开基于一个惊人且意想不到的发现，即具有特定特征的配体分子能够同时结合两个蛋白质分子，并招募它们形成瞬时或稳定的蛋白质-蛋白质相互作用复合物。在这个过程中获得的蛋白质-蛋白质相互作用和其他跨领域相互作用为复合物提供了额外的稳定能量，超越了二元结合能的组合，因此大大增加了配体的结合效能。因此，本公开提供了一种蛋白质-蛋白质相互作用诱导技术（PPIIT），其中包括一种设计和识别三部分或双功能化合物的方法，并使用这些化合物在各种情境中诱导蛋白质-蛋白质相互作用。本公开还提供了一种用于诱导蛋白质-蛋白质相互作用的组合物。

  公开号：

  US20170281784A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF THE ANDROGEN RECEPTOR<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2016118666A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility to degrade and (inhibit) Androgen Receptor. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds Androgen Receptor such that Androgen Receptor is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of Androgen Receptor. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of Androgen Receptor.

  本发明涉及双功能化合物，其可用于降解和（抑制）雄激素受体。具体而言，本发明涉及含有一端与泛素连接酶结合的VHL配体，另一端含有与雄激素受体结合的部分的化合物，使得雄激素受体与泛素连接酶靠近以实现雄激素受体的降解（和抑制）。本发明展示了与根据本发明的化合物相关的广泛的药理活性，与雄激素受体的降解/抑制一致。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20160214972A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility to degrade and (inhibit) Androgen Receptor. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds Androgen Receptor such that Androgen Receptor is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of Androgen Receptor. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of Androgen Receptor.

  本发明涉及双功能化合物，其可用于降解和（抑制）雄激素受体。具体而言，本发明涉及含有一端结合到泛素连接酶的VHL配体和另一端结合雄激素受体的基团的化合物，使得雄激素受体靠近泛素连接酶，从而使雄激素受体发生降解（和抑制）。本发明展现了广泛的药理活性，与本发明的化合物的降解/抑制雄激素受体的作用一致。
• Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US11352351B2

  公开（公告）日：2022-06-07

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility to degrade and (inhibit) Androgen Receptor. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds Androgen Receptor such that Androgen Receptor is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of Androgen Receptor. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of Androgen Receptor.

  本发明涉及双功能化合物，可用于降解和（抑制）雄激素受体。特别是，本发明涉及的化合物一端含有与泛素连接酶结合的 VHL 配体，另一端含有与雄激素受体结合的分子，从而使雄激素受体靠近泛素连接酶，以实现对雄激素受体的降解（和抑制）。本发明显示了与根据本发明的化合物相关的广泛药理活性，与雄激素受体的降解/抑制一致。
• PROTEIN-PROTEIN INTERACTION INDUCING TECHNOLOGY
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20170281784A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present disclosure is based on the surprising and unexpected discovery that a ligand molecule with certain characteristics is able to bind to two protein molecules simultaneously and recruit them to form a transient or stable protein-protein interaction complex. The protein-protein interaction and other cross-domain interactions gained in this process contribute additional stabilization energy to the complex beyond the combination of the binary binding energies, and therefore, largely increase the binding potency of the ligand. Accordingly, the present disclosure provides a Protein-Protein Interaction Inducing Technology (PPIIT), which includes a method to design and identify the tripartite or bifunctional compounds and use such compounds to induce protein-protein interactions in various contexts. The present disclosure also provides a composition for the purpose of inducing protein-protein interactions.

  本公开基于一个惊人且意想不到的发现，即具有特定特征的配体分子能够同时结合两个蛋白质分子，并招募它们形成瞬时或稳定的蛋白质-蛋白质相互作用复合物。在这个过程中获得的蛋白质-蛋白质相互作用和其他跨领域相互作用为复合物提供了额外的稳定能量，超越了二元结合能的组合，因此大大增加了配体的结合效能。因此，本公开提供了一种蛋白质-蛋白质相互作用诱导技术（PPIIT），其中包括一种设计和识别三部分或双功能化合物的方法，并使用这些化合物在各种情境中诱导蛋白质-蛋白质相互作用。本公开还提供了一种用于诱导蛋白质-蛋白质相互作用的组合物。