8-(3-aminopropyl)-6-(2-chloro-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl)-2-(methylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 8-(3-aminopropyl)-6-(2-chloro-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl)-2-(methylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
• 英文别名: 8-(3-Aminopropyl)-6-[2-chloro-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl]-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one；8-(3-aminopropyl)-6-[2-chloro-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl]-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• 化学式: C₂₃H₂₃ClN₆O
• 分子量: 434.928
• InChiKey: BDKKMMXHTHOEBI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  97
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛 在 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 49.5h， 生成 8-(3-aminopropyl)-6-(2-chloro-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl)-2-(methylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
  参考文献：
  名称：

  化学多样性的第I组p21活化激酶（PAK）抑制剂可通过狭窄的治疗窗口来增强急性心血管毒性。

  摘要：

  p21激活的激酶1（PAK1）在几种致癌途径中的信号转导中具有重要作用。在过去的十年中，抑制这种激酶的概念引起了广泛的兴趣，特别是针对与PAK1扩增相关的癌症。使用吡啶基[2,3- d]选择性I组PAK（pan-PAK1，2，3）抑制剂G-5555进行动物研究] pyrimidin-7-一类化合物具有较窄的治疗窗口，未发现急性毒性。为了尝试减轻毒性，我们引入了显着的结构变化，最终发现了有效的吡啶酮侧链类似物G-9791。用这种化合物，该系列其他成员以及两种结构不同的化合物进行的小鼠耐受性研究表明，该化合物具有持续毒性，且最低毒性浓度与PAK1 / 2介导的细胞效能具有相关性。广泛筛选所选的PAK抑制剂显示PAK1、2和3是唯一重叠的靶标。我们的数据表明，PAK2的抑制可能会导致PAK1的抑制，从而加剧急性心血管毒性，并警告在药物开发中不要继续追求泛I类PAK抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00638

文献信息

• Development of Selective Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one-Based Mammalian STE20-Like (MST3/4) Kinase Inhibitors
  作者：Marcel Rak、Amelie Menge、Roberta Tesch、Lena M. Berger、Dimitrios-Ilias Balourdas、Ekaterina Shevchenko、Andreas Krämer、Lewis Elson、Benedict-Tilman Berger、Ismahan Abdi、Laurenz M. Wahl、Antti Poso、Astrid Kaiser、Thomas Hanke、Thales Kronenberger、Andreas C. Joerger、Susanne Müller、Stefan Knapp

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02217

  日期：2024.3.14

  (MST) kinases 1–4 play key roles in regulating the Hippo and autophagy pathways, and their dysregulation has been implicated in cancer development. In contrast to the well-studied MST1/2, the roles of MST3/4 are less clear, in part due to the lack of potent and selective inhibitors. Here, we re-evaluated literature compounds, and used structure-guided design to optimize the p21-activated kinase (PAK)

  哺乳动物 STE20 样 (MST) 激酶 1-4 在调节 Hippo 和自噬途径中发挥关键作用，它们的失调与癌症的发展有关。与经过充分研究的 MST1/2 相比，MST3/4 的作用不太清楚，部分原因是缺乏有效的选择性抑制剂。在这里，我们重新评估了文献化合物，并使用结构导向设计来优化 p21 激活激酶 (PAK) 抑制剂 G-5555 ( 8 )，以选择性靶向 MST3/4。这些努力导致了 MR24 ( 24 ) 和 MR30 ( 27 ) 的开发，它们具有良好的全激酶组选择性和高细胞效力。现在可以使用 MST1/2 抑制剂 PF-06447475 ( 2 ) 和开发的两种 MST3/4 抑制剂的组合，通过亚家族选择性化学工具化合物来阐明密切相关的 MST 激酶的独特细胞功能。我们发现MST3/4选择性抑制导致细胞周期停滞在G1期，而MST1/2抑制导致细胞在G2/M期积累。