4-((6,7-dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)butanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 英文名称: 4-((6,7-dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)butanoic acid
• 英文别名: 4-[(6,7-Dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)oxy]butanoic acid
• 化学式: C₁₈H₂₀Cl₂O₄
• 分子量: 371.26
• InChiKey: BKAPKWREHLMTAV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氯茴香醚 在 aluminum (III) chloride 、 水 、 盐酸二甲胺 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 58.17h， 生成 4-((6,7-dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Small molecule SWELL1 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes

  摘要：

  2型糖尿病与胰岛素抵抗、胰岛β细胞胰岛素分泌受损和非酒精性脂肪性肝病有关。组织特异性的SWELL1消融影响了脂肪、骨骼肌和内皮细胞中的胰岛素信号传导，影响了β细胞的胰岛素分泌和血糖控制。在这里，我们展示了在小鼠和人类糖尿病中，脂肪和β细胞中的I_Cl,SWELL和SWELL1蛋白质被降低。通过结合冷冻电镜、分子对接、药物化学和功能研究，我们定义了一种结构活性关系，以合理设计SWELL1通道抑制剂（DCPIB/SN-401）的活性衍生物，这些衍生物结合SWELL1六聚体复合物，通过SWELL1依赖机制恢复SWELL1蛋白质、质膜转运、信号传导、血糖控制和胰岛素分泌。在体内，SN-401恢复小鼠糖尿病的血糖控制，减少肝脏脂肪变性/损伤，改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌。这些发现表明，SWELL1通道调节剂改善了2型糖尿病中依赖SWELL1的全身代谢，代表了糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的首个一类治疗方法。

  DOI：

  10.1038/s41467-022-28435-0

文献信息

• [EN] SWELL1-LRRC8 COMPLEX MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DU COMPLEXE SWELL1-LRRC8
  申请人：UNIV WASHINGTON

  公开号：WO2020252041A1

  公开（公告）日：2020-12-17

  The present invention is directed to various polycyclic compounds and methods of using these compounds to treat a variety of diseases including metabolic diseases such as obesity, diabetes, nonalcoholic fatty liver disease; cardiovascular diseases such as hypertension and stroke; neurological diseases, male infertility, muscular disorders, and immune disorders.

  本发明涉及各种多环化合物，以及利用这些化合物治疗各种疾病的方法，包括代谢性疾病，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，如高血压和中风；神经系统疾病、男性不育、肌肉疾病和免疫系统疾病。
• Pharmaceutical compositions containing 4-((6,7-Dihalogen-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)-oxy) butanoic acid compounds
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0047011A1

  公开（公告）日：1982-03-10

  The invention relates to compounds of the formula wherein X1 and X2 are halo; R is lower alkyl of from 1 to 6 carbon atoms; R' is hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, lowercycloalkylloweralkyl of 4 to 7 carbon atoms and phenyl; R2 is hydrogen or lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and carboxy lower alkyl of 2 to 6 carbon atoms; and the pharmaceutically acceptable salts thereof and a process for preparing the same. Those compounds are suitable for the treatment and prevention of injury to the gray matter of the brain and to the spinal chord due to accidents, ischemic stroke, cardiac arrest, arrested breathing, Reye's syndrome and hydrocephalus.

  本发明涉及如下式的化合物 其中 X1 和 X2 为卤代； R 是 1 至 6 个碳原子的低级烷基； R'是氢、1 至 4 个碳原子的低级烷基、3 至 6 个碳原子的环烷基、4 至 7 个碳原子的低级环烷基和苯基； R2 是氢或 1 至 6 个碳原子的低级烷基，以及 2 至 6 个碳原子的羧基低级烷基；及其药学上可接受的盐和制备方法。这些化合物适用于治疗和预防因意外事故、缺血性中风、心脏骤停、呼吸停止、雷氏综合征和脑积水引起的大脑灰质和脊髓损伤。
• SWELL1-LRRC8 COMPLEX MODULATORS
  申请人：Washington University

  公开号：US20220242812A1

  公开（公告）日：2022-08-04

  The present invention is directed to various polycyclic compounds and methods of using these compounds to treat a variety of diseases including metabolic diseases such as obesity, diabetes, nonalcoholic fatty liver disease; cardiovascular diseases such as hypertension and stroke; neurological diseases, male infertility, muscular disorders, and immune disorders.
• US4465850A
  申请人：——

  公开号：US4465850A

  公开（公告）日：1984-08-14
• Small molecule SWELL1 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes
  作者：Susheel K. Gunasekar、Litao Xie、Ashutosh Kumar、Juan Hong、Pratik R. Chheda、Chen Kang、David M. Kern、Chau My-Ta、Joshua Maurer、John Heebink、Eva E. Gerber、Wojciech J. Grzesik、Macaulay Elliot-Hudson、Yanhui Zhang、Phillip Key、Chaitanya A. Kulkarni、Joseph W. Beals、Gordon I. Smith、Isaac Samuel、Jessica K. Smith、Peter Nau、Yumi Imai、Ryan D. Sheldon、Eric B. Taylor、Daniel J. Lerner、Andrew W. Norris、Samuel Klein、Stephen G. Brohawn、Robert Kerns、Rajan Sah

  DOI：10.1038/s41467-022-28435-0

  日期：——

  Type 2 diabetes is associated with insulin resistance, impaired pancreatic β-cell insulin secretion, and nonalcoholic fatty liver disease. Tissue-specific SWELL1 ablation impairs insulin signaling in adipose, skeletal muscle, and endothelium, and impairs β-cell insulin secretion and glycemic control. Here, we show that I_Cl,SWELL and SWELL1 protein are reduced in adipose and β-cells in murine and human diabetes. Combining cryo-electron microscopy, molecular docking, medicinal chemistry, and functional studies, we define a structure activity relationship to rationally-design active derivatives of a SWELL1 channel inhibitor (DCPIB/SN-401), that bind the SWELL1 hexameric complex, restore SWELL1 protein, plasma membrane trafficking, signaling, glycemic control and islet insulin secretion via SWELL1-dependent mechanisms. In vivo, SN-401 restores glycemic control, reduces hepatic steatosis/injury, improves insulin-sensitivity and insulin secretion in murine diabetes. These findings demonstrate that SWELL1 channel modulators improve SWELL1-dependent systemic metabolism in Type 2 diabetes, representing a first-in-class therapeutic approach for diabetes and nonalcoholic fatty liver disease.

  2型糖尿病与胰岛素抵抗、胰岛β细胞胰岛素分泌受损和非酒精性脂肪性肝病有关。组织特异性的SWELL1消融影响了脂肪、骨骼肌和内皮细胞中的胰岛素信号传导，影响了β细胞的胰岛素分泌和血糖控制。在这里，我们展示了在小鼠和人类糖尿病中，脂肪和β细胞中的I_Cl,SWELL和SWELL1蛋白质被降低。通过结合冷冻电镜、分子对接、药物化学和功能研究，我们定义了一种结构活性关系，以合理设计SWELL1通道抑制剂（DCPIB/SN-401）的活性衍生物，这些衍生物结合SWELL1六聚体复合物，通过SWELL1依赖机制恢复SWELL1蛋白质、质膜转运、信号传导、血糖控制和胰岛素分泌。在体内，SN-401恢复小鼠糖尿病的血糖控制，减少肝脏脂肪变性/损伤，改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌。这些发现表明，SWELL1通道调节剂改善了2型糖尿病中依赖SWELL1的全身代谢，代表了糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的首个一类治疗方法。