乙基4-(2,5-二甲基苯基)-4-氧代丁酸酯 | 30005-21-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 乙基4-(2,5-二甲基苯基)-4-氧代丁酸酯
• 英文名称: ethyl 4-(2,5-dimethylphenyl)-4-oxobutanoate
• 英文别名: Ethyl 4-(2,5-dimethylphenyl)-4-oxobutyrate
• CAS: 30005-21-1
• 化学式: C₁₄H₁₈O₃
• mdl: MFCD01320188
• 分子量: 234.295
• InChiKey: XFDVVUZNDMIQOX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  359.5±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.050±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.428
• 拓扑面积：
  43.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2918300090

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  乙醇 、 4-(2,5-二甲基-苯基)-4-羰基-丁酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 2-氯-1-甲基吡啶碘化物 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 乙基4-(2,5-二甲基苯基)-4-氧代丁酸酯
  参考文献：
  名称：

  RETRACTED ARTICLE: IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance

  摘要：

  异丙肾上腺素对所有生物都至关重要，它们能维持膜的稳定性并支持呼吸等核心功能1。IspH 是异戊二烯合成途径中赤藓醇磷酸甲酯途径的一种酶，对革兰氏阴性菌、分枝杆菌和类鼻疽杆菌至关重要2,3。它的底物(E)-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基焦磷酸（HMBPP）在元类动物中不产生，而在人类和其他灵长类动物中，它能在极低浓度下激活细胞毒性 Vδ9Vδ2 T 细胞4â6。在这里，我们描述了一类 IspH 抑制剂，并通过结构引导的类似物设计将其药效提高到纳米级水平。我们将这些化合物改性为原药，并将其输送到细菌体内，结果表明，它们能杀死多种耐多药细菌的临床分离株，包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弧菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、耶尔森氏菌属、分枝杆菌属和芽孢杆菌属的细菌，但对哺乳动物细胞相对无毒。蛋白质组分析表明，使用这些原药处理的细菌与条件性 IspH 基因敲除后的细菌相似。值得注意的是，在人源化小鼠细菌感染模型中，这些原药还能诱导人类 Vδ9Vδ2 T 细胞的扩增和活化。我们在此介绍的这些原药在直接杀灭细菌的同时，还能协同细胞毒性δδT 细胞产生快速免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌数量的增加。一类具有双重作用机制（直接靶向 IspH 和刺激细胞毒性 δδ´ T 细胞以提高病原体清除率）的化合物对多重耐药细菌具有活性。

  DOI：

  10.1038/s41586-020-03074-x

文献信息

• RETRACTED ARTICLE: IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance
  作者：Kumar Sachin Singh、Rishabh Sharma、Poli Adi Narayana Reddy、Prashanthi Vonteddu、Madeline Good、Anjana Sundarrajan、Hyeree Choi、Kar Muthumani、Andrew Kossenkov、Aaron R. Goldman、Hsin-Yao Tang、Maxim Totrov、Joel Cassel、Maureen E. Murphy、Rajasekharan Somasundaram、Meenhard Herlyn、Joseph M. Salvino、Farokh Dotiwala

  DOI：10.1038/s41586-020-03074-x

  日期：2021.1.28

  Isoprenoids are vital for all organisms, in which they maintain membrane stability and support core functions such as respiration1. IspH, an enzyme in the methyl erythritol phosphate pathway of isoprenoid synthesis, is essential for Gram-negative bacteria, mycobacteria and apicomplexans2,3. Its substrate, (E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophosphate (HMBPP), is not produced in metazoans, and in humans and other primates it activates cytotoxic Vγ9Vδ2 T cells at extremely low concentrations4–6. Here we describe a class of IspH inhibitors and refine their potency to nanomolar levels through structure-guided analogue design. After modification of these compounds into prodrugs for delivery into bacteria, we show that they kill clinical isolates of several multidrug-resistant bacteria—including those from the genera Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Vibrio, Shigella, Salmonella, Yersinia, Mycobacterium and Bacillus—yet are relatively non-toxic to mammalian cells. Proteomic analysis reveals that bacteria treated with these prodrugs resemble those after conditional IspH knockdown. Notably, these prodrugs also induce the expansion and activation of human Vγ9Vδ2 T cells in a humanized mouse model of bacterial infection. The prodrugs we describe here synergize the direct killing of bacteria with a simultaneous rapid immune response by cytotoxic γδ T cells, which may limit the increase of antibiotic-resistant bacterial populations. A class of compounds with a dual mechanism of action—direct targeting of IspH and stimulation of cytotoxic γδ T cells to enhance pathogen clearance—are active against multidrug-resistant bacteria.

  异丙肾上腺素对所有生物都至关重要，它们能维持膜的稳定性并支持呼吸等核心功能1。IspH 是异戊二烯合成途径中赤藓醇磷酸甲酯途径的一种酶，对革兰氏阴性菌、分枝杆菌和类鼻疽杆菌至关重要2,3。它的底物(E)-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基焦磷酸（HMBPP）在元类动物中不产生，而在人类和其他灵长类动物中，它能在极低浓度下激活细胞毒性 Vδ9Vδ2 T 细胞4â6。在这里，我们描述了一类 IspH 抑制剂，并通过结构引导的类似物设计将其药效提高到纳米级水平。我们将这些化合物改性为原药，并将其输送到细菌体内，结果表明，它们能杀死多种耐多药细菌的临床分离株，包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弧菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、耶尔森氏菌属、分枝杆菌属和芽孢杆菌属的细菌，但对哺乳动物细胞相对无毒。蛋白质组分析表明，使用这些原药处理的细菌与条件性 IspH 基因敲除后的细菌相似。值得注意的是，在人源化小鼠细菌感染模型中，这些原药还能诱导人类 Vδ9Vδ2 T 细胞的扩增和活化。我们在此介绍的这些原药在直接杀灭细菌的同时，还能协同细胞毒性δδT 细胞产生快速免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌数量的增加。一类具有双重作用机制（直接靶向 IspH 和刺激细胞毒性 δδ´ T 细胞以提高病原体清除率）的化合物对多重耐药细菌具有活性。