1-(2-phenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 1-(2-phenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin-2-one
• 英文别名: 1-Phenethyl-4-[3-(5-[1,2,4]triazol-4-yl-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-2-one；1-(2-phenylethyl)-4-[3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]propyl]piperazin-2-one
• 化学式: C₂₅H₂₈N₆O
• 分子量: 428.537
• InChiKey: FVUNSWROPFFXFF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  70
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-苯乙胺盐酸盐 在 potassium carbonate 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 1-(2-phenylethyl)-4-[3-(5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin-2-one
  参考文献：
  名称：

  3-（哌嗪基丙基）吲哚：选择性的，口服可生物利用的h5-HT1D受体激动剂，作为潜在的偏头痛药物。

  摘要：

  临床上有效的抗偏头痛药物，例如舒马曲坦，对h5-HT1D和h5-HT1B受体具有相似的亲和力。在寻找作为抗偏头痛药物的h5-HT1D选择性激动剂中，合成了一系列新的3-（丙基哌嗪基）吲哚并在h5-HT1D和h5-HT1B受体上进行了评估。这类化合物为亚纳摩尔级，完全有效的h5-HT1D激动剂提供了比h5-HT1B受体高200倍的选择性。与其他h5-HT1D选择系列不同，几种丙基哌嗪具有良好的口服生物利用度。最佳化合物为1-（3- [5-（1,2,4-三唑-4-基）-1H-吲哚-3-基]丙基）-4-（2-（3-氟苯基）乙基）p ipe raazine（7f）对h5-HT1D受体具有优于其他5-HT受体亚型的选择性，并且在三种物种中具有良好的口服生物利用度。

  DOI：

  10.1021/jm980569z

文献信息

• [EN] PALLADIUM CATALYZED INDOLIZATION<br/>[FR] INDOLISATION CATALYSEE AU PALLADIUM
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：WO1998006725A1

  公开（公告）日：1998-02-19

  (EN) We have found that 2-unsubstituted indoles of structural formula (IV) can be cost-effectively synthesized in high yield by the palladium-catalyzed coupling/ring closure of a 2-halo or 2-trifluoromethylsulfonyloxy aniline (I) and an acyl silane derivative (II), followed by deprotection of the silyl protecting groups. The process of the present invention is particularly useful to form indoles containing acid-labile substituents such as triazole, acetyl, ketal, cyano, and carbamate, or indoles having a good leaving group in the benzyl position. The advantages of the present process are that it does not require the use of triphenyl phosphine or tetrabutyl ammonium chloride or lithium chloride. When applied to 5-triazolyl substituted indoles, the present process also eliminates the tendency of triazolyl polymerization in the Fischer indole synthesis. Still further, the present invention is also directed to the novel intermediates of structural formulae (V) and (VI).(FR) On a découvert que les indoles non substitués en position 2, représentés par la formule structurale (IV), peuvent être synthétisés de manière rentable par fermeture du cycle/couplage catalysé d'une aniline 2-halo ou 2-trifluorométhylsulfonyloxy (I) et d'un dérivé de silane d'acyle (II), puis par la déprotection des groupes de protection silyle. Le procédé de l'invention est particulièrement utile pour former des indoles contenant des substituants labiles en milieu acide, tels que le triazole, le cétal, le cyano et le carbamate, ou des indoles comprenant un bon groupe partant en position benzyle. Ce procédé est avantageux en ce qu'il ne nécessite pas l'utilisation de phosphine de triphényle ou de chlorure d'ammonium de tétrabutyle ou de chlorure de lithium. Lorsqu'il est appliqué à des indoles à substitution 5-triazolyle, le procédé de l'invention permet également de supprimer la tendance à la polymérisation du triazolyle dans la synthèse d'indole de Fischer. L'invention se rapporte, par ailleurs, à des nouveaux intermédiaires de formules structurales (V) et (VI).

  我们发现，通过钯催化的2-卤代或2-三氟甲磺酰氧基苯胺（I）和酰基硅烷衍生物（II）的偶联/环闭合，再去除硅保护基，可以高产率地成本效益地合成结构式（IV）的2-非取代吲哚。本发明的过程特别适用于形成含有酸敏感取代基的吲哚，如三唑基，乙酰基，卡烷基，氰基和氨基甲酸酯，或在苄基位置具有良好离去基的吲哚。本过程的优点是不需要使用三苯基膦或四丁基铵氯化物或氯化锂。当应用于5-三唑基取代吲哚时，本过程还消除了在Fischer吲哚合成中三唑基聚合的趋势。此外，本发明还涉及结构式（V）和（VI）的新中间体。
• [EN] BICYCLIC HETEROARYL-ALKYLENE-(HOMO)PIPERAZINONES AND THIONE ANALOGUES THEREOF, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS SELECTIVE AGONISTS OF 5-HT1-LIKE RECEPTORS<br/>[FR] HETEROARYLE-ALKYLENE-(HOMO)PIPERAZINONES BICYCLIQUES ET LEURS ANALOGUES THIONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'AGONISTES SELECTIFS DE RECEPTEURS DE TYPE 5-HT1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1997016446A1

  公开（公告）日：1997-05-09

  (EN) A class of piperazinones, homopiperazinones and their thione analogues of formula (I), or salt or prodrug thereof: wherein Z represents hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, -OR5, -OCOR5, -OCONR5R6, -OCH2CN, -OCH2CONR5R6, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5CO2R6, -NR5SO2R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, or a group of formula (Za), (Zb), (Zc) or (Zd) in which the asterisk * denotes a chiral centre; or Z represents an optionally substituted five-membered heteroaromatic ring selected from furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole and tetrazole; X represents oxygen, sulphur, -NH- or methylene; Y1 represents oxygen or sulphur; E represents a chemical bond or a straight or branched alkylene chain containing from 1 to 4 carbon atoms; Q represents a straigth or branched alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted in any position by one or more substituents selected from fluoro and hydroxy; T represents nitrogen or CH; U represents nitrogen or C-R2; V represents oxygen, sulphur or N-R3; G represents a group of formula (Ga), (Gb), (Gc) or (Gd) in which Y2 represents oxygen or sulphur; R1 represents C3-6 alkenyl, C3-6 alkynyl, aryl(C1-6)alkyl or heteroaryl (C1-6)alkyl any of which groups may be optionally substituted; R2, R3 and R4 independently represent hydrogen or C1-6 alkyl; and R5 and R6 independently represent hydrogen, C1-6 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, methylphenyl, or an optionally substituted aryl(C1-6)alkyl or heteroaryl(C1-6)alkyl group; or R5 and R6, when linked through a nitrogen atom, together represent the residue of an optionally substituted azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine ring, are selective agonists of 5-HT1-like receptors, being potent agonists of the human 5-HT1D$g(a) receptor subtype whilst possessing at least a 10-fold selective affinity for the 5-HT1D$g(a) receptor subtype relative to the 5-HT1D$g(b) subtype; they are therefore useful in the treatment and/or prevention of clinical conditions, in particular migraine and associated disorders, for which a subtype-selective agonist of 5-HT1D receptors is indicated, whilst eliciting fewer side-effects, notably adverse cardiovascular events, than those associated with non-subtype-selective 5-HT1D receptor agonists.(FR) Classe de pipérazinones, homopipérazinones et leurs analogues thiones de la formule (I) ou leur sel ou leur promédicament, dans laquelle Z représente hydrogène, halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, -OR5, -OCOR5, -OCONR5R6, -OCH2CN, -OCH2CONR5R6, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5CO2R6, -NR5SO2R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6 ou un groupe de formule (Za), (Zb), (Zc) ou (Zd), dans lesquelles l'astérisque indique un centre chiral; ou Z représente un noyau hétéroaromatique à cinq éléments éventuellement substitué sélectionné à partir de furane, thiophène, pyrrole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole et tétrazole; X représente oxygène, soufre, -NH- ou méthylène; Y1 représente oxygène ou soufre; E représente une liaison chimique ou une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone; Q représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués à toute position par un ou plusieurs substituants sélectionnés entre fluoro et hydroxy; T représente azote ou CH; U représente azote ou C-R2; V représente oxygène, soufre ou N-R3; G représente un groupe de formule (Ga), (Gb), (Gc) ou (Gd) dans lesquelles Y2 représente oxygène ou soufre; R1 représente alcényle C3-6, alkynyle C3-6, arylalkyle C1-6 ou hétéroarylalkyle C1-6, tout groupe parmi ces groupes pouvant être éventuellement substitué; R2, R3 et R4 représentent indépendamment hydrogène ou alkyle C1-6; R5 et R6 représentent indépendamment hydrogène, alkyle C1-6, trifluorométhyle, phényle, méthylphényle ou un groupe éventuellement substitué arylalkyle C1-6 ou hétéroarylalkyle C1-6; ou R5 et R6, quand ils sont reliés par l'intermédiaire d'un atome d'azote, représentent ensemble le résidu d'un noyau éventuellement substitué d'azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine. Ces composés sont des agonistes sélectifs de récepteurs de type 5-HT1 étant donné qu'ils sont des agonistes puissants du sous-type de récepteur 5-HT1D$g(a) de l'homme, tout en possédant au moins une affinité dix fois sélective pour le sous-type de récepteur 5-HT1D$g(a) par rapport au sous-type 5-HT1D$g(b). Ils sont, de ce fait, particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prévention d'états cliniques, en particulier, la migraine et des troubles associés, pour lesquels est indiqué un agoniste, présentant une sélectivité pour un sous-type, des récepteurs 5-HT1D, tout en provoquant moins d'effets secondaires, notamment des évènements cardio-vasculaires, que ceux associés à des agonistes du récepteur 5-HT1D ne présentant pas de sélectivité pour un sous-type.

  一种哌嗪酮、同环哌嗪酮及其硫杂衍生物，其通式为(I)或其盐或前药，其中Z表示氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、-OR5、-OCOR5、-OCONR5R6、-OCH2CN、-OCH2CONR5R6、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6或(Za)、(Zb)、(Zc)或(Zd)组中的基团，其中星号*表示手性中心；或者Z表示可选取代的五元杂芳环，包括呋喃、噻吩、吡咯、氧杂环丁烷、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、嘧啶、氧杂三唑、硫杂三唑、三唑或四唑；X表示氧、硫、-NH-或亚甲基；Y1表示氧或硫；E表示化学键或含有1至4个碳原子的直链或支链烷基链；Q表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基链，可选在任何位置被一个或多个取代基氟或羟基取代；T表示氮或CH；U表示氮或C-R2；V表示氧、硫或N-R3；G表示(Ga)、(Gb)、(Gc)或(Gd)组中的基团，在这些基团中Y2表示氧或硫；R1表示C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6芳基烷基或C1-6杂芳基烷基，上述各基团可选被取代；R2、R3和R4独立地表示氢或C1-6烷基；R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、三氟甲基、苯基、苄基或C1-6芳基烷基或C1-6杂芳基烷基，可选被取代；或者R5和R6当它们通过氮原子连接时，表示一个可选被取代的吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉或吡咯烷残基。这些化合物是5-HT1受体选择性激动剂，作为人类5-HT1D$g(a)亚型激动剂表现出强大的活性，在对5-HT1D$g(b)亚型的选择性方面至少有十倍的差异。因此，它们特别适用于治疗和/或预防与5-HT1D亚型受体相关的临床状态，特别是偏头痛及其相关症状，相较于缺乏选择性的5-HT1D受体激动剂，这些化合物引发较少的副作用，尤其是心血管事件。
• PALLADIUM CATALYZED INDOLIZATION
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：EP0925302B1

  公开（公告）日：2002-11-20
• US5808064A
  申请人：——

  公开号：US5808064A

  公开（公告）日：1998-09-15
• US5998415A
  申请人：——

  公开号：US5998415A

  公开（公告）日：1999-12-07