6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)hexanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)hexanamide
• 英文别名: Mc-Val-Ala-PAB；6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]hexanamide
• 化学式: C₂₅H₃₄N₄O₆
• 分子量: 486.568
• InChiKey: DAMSURYLURICHN-SBUREZEXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)hexanamide 在 吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanamido)-3-methylbutanamido)propanamido)benzyl((S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)(methyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  使用位点选择性双放射性标记和离体数字成像监测蛋白质-药物偶联物的体内性能

  摘要：

  在临床前模型中，蛋白质-药物偶联物的开发和优化需要准确测定蛋白质及其偶联药物的血浆和组织概况。为此，我们开发了一种基于双放射性标记和离体数字成像的生物分析策略。通过结合酶反应和化学反应，我们获得了与单甲基 auristatin E 偶联的均匀双标记抗 MMP-14 Fab（抗原结合片段），其中蛋白质支架用碳 14 (14C) 标记，偶联药物带有氚 ( 3H）。然后在体内评估这些具有不可切割或可切割接头的抗体-药物偶联物。通过结合液体闪烁计数和离体双同位素放射成像，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00401
• 作为产物：
  描述：

  芴甲氧羰基-L-缬氨酰-L-丙氨酸 在 哌啶 、 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)hexanamide
  参考文献：
  名称：

  以缬氨酸-丙氨酸为基础的抗体-药物结合物的开发和性质，单甲基奥里斯汀E作为有效负载。

  摘要：

  被设计用来选择性地将细胞毒剂传递给载有抗原的细胞的抗体-药物结合物（ADC）有望成为一类重要的癌症治疗药物。人上皮生长因子受体（HER2）被认为是治疗癌症的有效靶标，靶向HER2的ADC已显示出令人鼓舞的结果。接受临床评估的大多数ADC都包含具有溶酶体蛋白酶可裂解的二肽的连接子，其中最常见的是缬氨酸-瓜氨酸（VC）。然而，缬氨酸-丙氨酸（VA）是另一种包含两个人类必需氨基酸的二肽，已用于下一代ADC中，这种毒素负载了新的毒素，但负载最受欢迎的单甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC的药物特性仍有待进一步探索。在这项研究中，我们生成了将MMAE连接至抗HER2抗体的基于VA的ADC。我们研究了与VC ADC相比，基于VA的ADC在制备过程，体外稳定性，组织蛋白酶B活性和体外细胞毒性方面的差异。VA具有与VC相当的性能，VC初步显示了其实用性。在异种移植模型中进行的其他功效和安全性研究表明，该新型

  DOI：

  10.3390/ijms18091860

文献信息

• Antibody-Drug Conjugates, Compositions and Methods of Use
  申请人：Igenica Biotherapeutics, Inc.

  公开号：US20140363454A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  Antibody-cytotoxin antibody-drug conjugates and related compounds, such as linker-cytotoxin conjugates and the linkers used to make them, tubulysin analogs, and intermediates in their synthesis; compositions; and methods, including methods of treating cancers.

  抗体-细胞毒素抗体药物偶联物及相关化合物，如连接剂-细胞毒素偶联物和用于制备它们的连接剂，管芽菌素类似物和其合成中间体；组合物；以及方法，包括治疗癌症的方法。
• Development and Properties of Valine-Alanine based Antibody-Drug Conjugates with Monomethyl Auristatin E as the Potent Payload
  作者：Yanming Wang、Shiyong Fan、Wu Zhong、Xinbo Zhou、Song Li

  DOI：10.3390/ijms18091860

  日期：——

  Antibody-drug conjugates (ADCs), designed to selectively deliver cytotoxic agents to antigen-bearing cells, are poised to become an important class of cancer therapeutics. Human epithelial growth factor receptor (HER2) is considered an effective target for cancer treatment, and a HER2-targeting ADC has shown promising results. Most ADCs undergoing clinical evaluation contain linkers that have a lysosomal

  被设计用来选择性地将细胞毒剂传递给载有抗原的细胞的抗体-药物结合物（ADC）有望成为一类重要的癌症治疗药物。人上皮生长因子受体（HER2）被认为是治疗癌症的有效靶标，靶向HER2的ADC已显示出令人鼓舞的结果。接受临床评估的大多数ADC都包含具有溶酶体蛋白酶可裂解的二肽的连接子，其中最常见的是缬氨酸-瓜氨酸（VC）。然而，缬氨酸-丙氨酸（VA）是另一种包含两个人类必需氨基酸的二肽，已用于下一代ADC中，这种毒素负载了新的毒素，但负载最受欢迎的单甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC的药物特性仍有待进一步探索。在这项研究中，我们生成了将MMAE连接至抗HER2抗体的基于VA的ADC。我们研究了与VC ADC相比，基于VA的ADC在制备过程，体外稳定性，组织蛋白酶B活性和体外细胞毒性方面的差异。VA具有与VC相当的性能，VC初步显示了其实用性。在异种移植模型中进行的其他功效和安全性研究表明，该新型
• Development of bifunctional anti-PD-L1 antibody MMAE conjugate with cytotoxicity and immunostimulation
  作者：Dian Xiao、Longlong Luo、Jiaguo Li、Zhihong Wang、Lianqi Liu、Fei Xie、Jiannan Feng、Xinbo Zhou

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105366

  日期：2021.11

  immunotherapy, especially the combination of PD1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy, has developed rapidly. However, the systemic side effects induced by chemotherapy remain a crucial problem that needs to be addressed. Antibody drug conjugates (ADCs) are exceptional target-specific prodrugs that greatly improve the therapeutic window of chemotherapy drugs. Therefore, designing PD-L1-targeting ADCs is an interesting

  近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是PD1/PD-L1抑制剂与化疗的联合治疗发展迅速。然而，化疗引起的全身副作用仍然是一个需要解决的关键问题。抗体药物偶联物 (ADC) 是一种特殊的靶标特异性前药，可大大改善化疗药物的治疗窗口。因此，设计 PD-L1 靶向 ADC 是一个有趣的研究项目。在本研究中，我们首次证实商用抗PD-L1抗体Atezolizumab比Avelumab具有更好的内吞效率，更适合ADC设计。然后，最流行的细胞毒性有效载荷 MMAE 通过经典二肽（缬氨酸-丙氨酸）接头与 Atezolizumab 偶联，以生成双功能 PD-L1 ADC（ADC 3）。的体外细胞毒性试验表明ADC的有效的肿瘤细胞抑制活性3，用EC 50个9.75纳米的值，以11.94纳摩。此外，体外PBMC 的共培养证明 ADC 3保留了 Atezolizumab 抗体的免疫激活作用。此外，ADC 3在人源化免疫系统
• [EN] QUATERNIZED NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE SALVAGE PATHWAY INHIBITOR CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'INHIBITEUR DE LA VOIE DE RÉCUPÉRATION DU NICOTINAMIDE ADÉNINE DINUCLÉOTIDE QUATERNARISÉ
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2018201087A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Compounds and compositions are disclosed in which a NAMPT Drug Unit is conjugated to a targeting Ligand Unit through quaternization by a Linker Unit from which a NAMPT inhibitor compound or derivative thereof is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as those of cancer or an autoimmune disease, using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.

  揭示了一种化合物和组合物，其中通过连接单元的季铵化将NAMPT药物单元与靶向配体单元结合，从中释放NAMPT抑制剂化合物或其衍生物到作用靶点的靶向部位。还揭示了使用该发明的化合物和组合物治疗由靶向异常细胞特征的疾病的方法，如癌症或自身免疫疾病。
• [EN] NITROGEN-CONTAINING COMPOUND, CONJUGATE CONTAINING SAID COMPOUND, AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ CONTENANT DE L'AZOTE, CONJUGUÉ CONTENANT LEDIT COMPOSÉ ET UTILISATION ASSOCIÉE<br/>[ZH] 一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用
  申请人：SHANGHAI DE NOVO PHARMATECH CO LTD

  公开号：WO2022242724A1

  公开（公告）日：2022-11-24

  涉及一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用。具体提供了一种如式（I）所示化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。该含氮化合物对TLR8具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症或病毒感染。